10月11日-13日,“天府健談·CHS 2021第六屆中國大健康產(chǎn)業(yè)升級峰會”正式召開。本屆峰會由中國衛(wèi)生信息與健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)學(xué)會全科醫(yī)學(xué)與健康管理工作委員會、億歐EqualOcean主辦,四川省衛(wèi)生健康委、中國衛(wèi)生信息與健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)學(xué)會指導(dǎo),中國衛(wèi)生信息與健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)學(xué)會三醫(yī)聯(lián)動健康保障分會、健康保險工作委員會、信息及應(yīng)用安全防護分會協(xié)辦,成都市衛(wèi)生健康委支持,億歐大健康承辦。

中國大健康產(chǎn)業(yè)升級峰會已成功舉辦了5屆,本屆峰會以“集成創(chuàng)新·引領(lǐng)產(chǎn)業(yè)融合”為主題,圍繞數(shù)字醫(yī)療、AI和計算驅(qū)動的新藥研發(fā)、基層醫(yī)療、支付創(chuàng)新、基因檢測、中醫(yī)康養(yǎng)、智慧養(yǎng)老七大細(xì)分領(lǐng)域的市場環(huán)境、投資熱點和產(chǎn)業(yè)變革等話題展開探討,共包括1場開幕式、7場產(chǎn)業(yè)論壇、1場晚宴盛典、3天產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新展、1場創(chuàng)新項目路演、1場院長培訓(xùn)班。

在10月13日的基因檢測產(chǎn)業(yè)論壇上,桐樹基因CEO嚴(yán)令華發(fā)表了以“ctDNA——腫瘤基因科技下一次騰飛”為主題的演講,他的核心觀點如下:

1、判斷ctDNA技術(shù)是否具備價值的兩個最大的關(guān)鍵指標(biāo),是組織和血液的一致率。

2、ctDNA技術(shù)的優(yōu)劣需要由前瞻性的臨床結(jié)果來證實。

以下為其演講全文(在不改變原意的基礎(chǔ)上略有刪改):

今天我將分享一些桐樹基因在ctDNA液體活檢賽道中的技術(shù)優(yōu)勢和看法。

桐樹基因取名自鳳棲梧桐、鳳凰涅磐,這是因為我們認(rèn)為腫瘤患者在做基因檢測以后就像經(jīng)歷了鳳凰涅盤,而我們希望作為梧桐樹。

桐樹基因為大家所知,一是因為我們獲得了迄今為止國內(nèi)第一張結(jié)直腸癌微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)試劑盒三類醫(yī)療器械證書;其次是我們的ctDNA檢測技術(shù)平臺,ctDNA檢測技術(shù)平臺近期剛在CSCO的黑科技比賽中取得了第一名�？梢哉f,兩者都是桐樹基因的優(yōu)勢。

在認(rèn)知國內(nèi)腫瘤基因檢測市場的時候,我們從兩個方面來分析,首先是中國人群的人口老齡化和癌癥高發(fā)病率;其次是相較國外,腫瘤分子診斷滲透率低。這樣看來,整個國內(nèi)腫瘤基因檢測市場的增長是非常值得期待的。

做從業(yè)者,經(jīng)常會被問到一個問題:腫瘤基因檢測的終局在哪里?

我覺得腫瘤基因檢測的終局還遙不可及,這個賽道至少還有10倍以上的空間。我曾經(jīng)是臨床醫(yī)生,我認(rèn)為能夠承擔(dān)腫瘤基因檢測費用和高昂藥費的人進入了腫瘤高發(fā)年齡范圍。眾所周知,腫瘤的中位發(fā)病年齡在65歲,原來發(fā)病的群體都是我父母一代,他們連支付100元看病都不愿意。得益于改革開放,70年代生人步入了50歲,這部分支付意愿強的人開始生病了,這是我認(rèn)為生物醫(yī)藥發(fā)展的核心邏輯。

在這個過程中,醫(yī)藥行業(yè)會有銷售額超出10億元的大品種藥物,但是在腫瘤IVD行業(yè),目前沒有單品種超過10億元的品類。那么在IVD行業(yè)中我們是否能發(fā)掘超過10億元市場潛力的“大品種”,這才是未來市場10倍增長空間的所在。

這里就不得不提到液體活檢,液體活檢如何幫助到患者呢?

這首先涉及對腫瘤發(fā)展發(fā)生過程中基因組學(xué)特征的理解,知己知彼,百戰(zhàn)不殆。而我們原來的組織檢測其實皆是單點檢測,其中最大的問題就是腫瘤異質(zhì)性。而對晚期患者的液體活檢是能夠克服腫瘤異質(zhì)性的。

舉個例子,組織監(jiān)測和液體活檢的動態(tài)檢測的區(qū)別,就如同單看一張照片和看電影的區(qū)別一樣,電影能夠敘述的內(nèi)容肯定比畫要更加清晰,如果基因檢測能夠進行動態(tài)監(jiān)測,這能幫我們更好、全方位的了解腫瘤,以此去攻克腫瘤。

自2018年到2021年,針對ctDNA的指南共識也迎來了改版。曾經(jīng)所有指南中都說ctDNA(血漿)是組織的補充,而今年國際最大的肺癌協(xié)作組織IASLC首次發(fā)布了一個共識(指南)定義了ctDNA(血漿)優(yōu)先的場景。

指南中提到兩類患者應(yīng)用于血漿優(yōu)先的場景,第一類患者是初治患者,可能組織樣本不夠做基因檢測;另外一類經(jīng)治患者,是在其監(jiān)測靶向治療療效、微小殘留灶和耐藥機制里面,液體活檢被定為首選方法,也就是說在經(jīng)過治療的患者當(dāng)中,如果接受過靶向治療或者化療,接下來所有的治療都是先做血液檢測再做組織檢測,血液陰性再去做組織檢測,這就把血液的ctDNA檢測重要程度大大提高了。

剛才的話題集中在早篩環(huán)節(jié),早篩的目的是提高五年生存率,這是一個二級預(yù)防措施,使晚期患者因提早發(fā)現(xiàn)而變成早期患者,這能大大提高患者的五年生存率,比如早期患者術(shù)五年生存率是57%,晚期患者則是5%。

但如果在術(shù)后階段,讓部分患者夠通過MRD的檢測獲得治愈的機會,這個市場需求也不小。早篩和術(shù)后對患者的意義其實是并重的。

中國的早篩市場在60億美金,術(shù)后復(fù)發(fā)市場在38億美金,我認(rèn)為伴隨診斷市場總體在25億美金,其中15億美金是動態(tài)檢測的市場。真正伴隨診斷的市場在30～40億美金左右。

ctDNA檢測技術(shù)是未來腫瘤早篩、術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)測、晚期患者動態(tài)監(jiān)測,從而大大延長患者生存的底層技術(shù)。就像做手機,手機做得再好,芯片是底層技術(shù)。

但為什么這樣一個底層技術(shù)在2018年時會遭遇“歧視”呢?

第一個原因是ctDNA含量很少,平均豐度少于0．19%。其次是在豐度0．1%以下的在測序過程中背景噪音大大增加,之前很多技術(shù)都陷入了一個誤區(qū)——解決噪音,我個人認(rèn)為有些矯枉過正。第三個問題是克隆性造血,ctDNA的突變可能不僅僅來源于腫瘤。

這三大障礙導(dǎo)致了ctDNA檢測技術(shù)是有一定壁壘和門檻的。

我舉個例子,我們一直在分析端尋求降噪,單端接頭不夠雙端接頭,去保證PCR擴增里面沒有錯誤。但ctDNA從離開人體到上機測序會損耗76%的ctDNA,這個過程歷經(jīng)血漿分離、cfDNA的抽提、文庫構(gòu)建、上機測序、數(shù)據(jù)分析,再好的生信分析最多只能挽回其中的20%。尋找ctDNA就像釣魚,在億萬條青魚里面去釣一條黑魚出來,光魚鉤、魚餌好有用嗎?我覺得不一定有用,這當(dāng)中的數(shù)據(jù)是這么的復(fù)雜。

這個過程中其實還存在一個悖論,這“萬分之一”的挑選只存在與實驗室當(dāng)中,不存在臨床過程當(dāng)中。如果在4毫升血漿里面有1萬個拷貝,這個數(shù)量正好。但實驗是有損耗的,要穩(wěn)定檢測出這“萬分之一”至少需要4毫升血漿的4倍,這樣每個患者要抽50毫升血。如果能穩(wěn)定讓每一個患者去抽50毫升血,“萬分之一”的尋找才是有意義的,否則所有都沒有意義。

我認(rèn)為不要去追求技術(shù)上的優(yōu)勢,而是追求一個臨床指標(biāo)來幫助我們衡量。ctDNA技術(shù)再好,也要拿到真實臨床環(huán)境里面跟患者的組織去比一比。2018年之前,全球數(shù)據(jù)中,NGS、DDPCR、SuperARMS三種檢測方法,所得出的結(jié)論基本上組織和血液的一致率在70%左右。

桐樹基因的ctDNA技術(shù)最區(qū)別于市場的,是從抽提、建庫、NGS分析到ctDNA標(biāo)準(zhǔn)品全方位去解決ctDNA的問題。核心解決了76%的損耗問題。

我們用抽提來舉例,我們對標(biāo)的是國際知名的cfDNA抽提試劑盒,我們富集的100到400游離核酸片段比國際知名試劑盒多了將近20%。光這一步的增長就比生信分析的10萬層測序、5萬層測序要好,因為相當(dāng)于增加了20%ctDNA進去,這之中我們用了專利的抽提技術(shù)。

其實國際試抽提試劑盒是有頂層限制的,因為我們?nèi)�方位解決,桐樹基因的組織和血液的一致率大概能達(dá)到80%,這一數(shù)據(jù)和FoundationOne、Guardant health在招股書里的一致率數(shù)據(jù)是基本相同的。

我個人覺得如果組織和血液的一致率能夠達(dá)到80%,基本上晚期患者是100%能夠檢出的,因為按照我們的經(jīng)驗來說,同一患者的組織檢測結(jié)果的一致率也就在85%左右。

另一方面,在應(yīng)用到臨床的時候一定要有臨床數(shù)據(jù)來驗證。仍然舉例子,曾經(jīng)我們做肺癌治療的時候,晚期患者的含鉑兩藥化療中位OS是8個月,安慰劑的中位生成期是6個月,我們可以看到,只要你有臨床數(shù)據(jù)的驗證,即便只延長了兩個月也能成為標(biāo)準(zhǔn)。

用臨床數(shù)據(jù)來驗證技術(shù)是非常重要的,而且這個驗證一定要是前瞻性的數(shù)據(jù)。有一個能夠衡量技術(shù)優(yōu)劣的指標(biāo),是復(fù)發(fā)患者的ctDNA陽性率,這標(biāo)志著復(fù)發(fā)的患者你得檢出來,檢出陽性可以不復(fù)發(fā),但是復(fù)發(fā)的一定要找到,這是這個指標(biāo)非常關(guān)鍵的一點。不過很可惜這個指標(biāo)還是回顧性指標(biāo),希望后面有更大的前瞻性的臨床研究能夠證實。

目前而言,驗證ctDNA技術(shù)的臨床研究方案只有兩種:

1、先檢測,檢測后分為陽性和陰性,然后用標(biāo)準(zhǔn)治療和intensive治療進行對比,這種方案不僅解決了ctDNA檢測的問題,還解決了用藥的問題。

2、只檢測,檢測了以后陽性組intensive治療,沒有檢測的拿一組作為對照組,這個臨床研究的設(shè)計主要解決一個問題,只解決檢測有沒有用的問題。

桐樹基因會同步啟動國內(nèi)三個前瞻性的大型臨床研究,明年或者后年我們會公布初步數(shù)據(jù),是前瞻性頭對頭的比較,根據(jù)我們檢測的MRD的結(jié)果來改變治療的方案。

最后總結(jié)一下,ctDNA液體活檢是基因科技下一個巨大的潛在市場,在此分享破局的兩大觀點,第一,要拋棄技術(shù)指標(biāo),用臨床數(shù)據(jù)來做驗證的金標(biāo)準(zhǔn),要以終為始,拿終局和結(jié)果來判斷;第二,無論何種技術(shù),都需要用臨床研究數(shù)據(jù)和結(jié)局來證實。

桐樹基因的第一步,MSI拿到了證,第二步就是我們要做整個腫瘤液體活檢基因科技的引領(lǐng)者,謝謝各位。

本文來源于億歐,原創(chuàng)文章,作者:高雨杉。轉(zhuǎn)載或合作請點擊轉(zhuǎn)載說明,違規(guī)轉(zhuǎn)載法律必究。            來源:          高雨杉