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4月10日，注定是載入全球藥物研發(fā)史冊(cè)的一天。

那一天，F(xiàn)DA宣布了一項(xiàng)重大決策：將逐步取消對(duì)單克隆抗體療法及其他藥物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的強(qiáng)制要求，轉(zhuǎn)而采用“更有效且更具人體相關(guān)性”的新方法，比如類器官、器官芯片等。

用動(dòng)物進(jìn)行臨床試驗(yàn)，是FDA持續(xù)了近百年的慣例。早在1938年，美國就通過《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》規(guī)定了所有藥物上市前都需要在動(dòng)物身上先測(cè)試安全性，這也成為全球藥物研發(fā)遵循的共同規(guī)定。但動(dòng)物臨床試驗(yàn)也有其缺點(diǎn)，一方面在這個(gè)過程中的確存在倫理道德問題，另一方面，動(dòng)物試驗(yàn)其實(shí)也不能完全反映人體情況。

FDA表示，這次淘汰動(dòng)物臨床試驗(yàn)是一場(chǎng)人與動(dòng)物的雙贏：對(duì)于患者來說，用新方法能讓新藥物的研發(fā)更高效、更安全。對(duì)于動(dòng)物來說，每年至少有數(shù)千只動(dòng)物免受臨床試驗(yàn)的折磨。

不過，F(xiàn)DA所圖或許不止這么簡(jiǎn)單。往深了看，這場(chǎng)“臨床研究”革命背后，實(shí)質(zhì)是一場(chǎng)激烈的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)話語權(quán)爭(zhēng)奪戰(zhàn)。這場(chǎng)隱秘的爭(zhēng)奪戰(zhàn)，說白了就是要搶占醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的話語權(quán)，誰掌握了這個(gè)話語權(quán)，誰就能夠賺到更大的利益。

正如圍棋中，擁有“先手棋”的一方，往往能夠搶占棋局主動(dòng)權(quán)。此次，F(xiàn)DA對(duì)于臨床試驗(yàn)的改革，更深的意圖就是想牢牢抓住生物科技標(biāo)準(zhǔn)制定的絕對(duì)話語權(quán)，讓美國在未來生物制藥競(jìng)爭(zhēng)中持續(xù)保持領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)。

01主動(dòng)發(fā)起的范式切換

歷史上那些能夠率先挑起并完成產(chǎn)業(yè)范式切換的，往往都會(huì)成為整個(gè)產(chǎn)業(yè)的顛覆者。

雖然FDA一直在積極推進(jìn)取消動(dòng)物臨床試驗(yàn)，但受限于技術(shù)遲遲無法實(shí)質(zhì)性地推進(jìn)。早在上世紀(jì)80年代，F(xiàn)DA就第一次透露出減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的主張，本著“3R 原則”：Replacement（替代）、 Reduction（減少）、 Refinement（優(yōu)化），開始推廣體外試驗(yàn)作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)補(bǔ)充的理念。

當(dāng)然，在此后的幾十年間，這種主張也僅僅停留在鼓勵(lì)層面，直到2022年才進(jìn)入快車道。當(dāng)年8月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了由賽諾菲和類器官芯片公司Hesperos合作的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)，這是全球首個(gè)完全基于類器官芯片研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥進(jìn)入臨床試驗(yàn)，用于治療兩種罕見的自身免疫性脫髓鞘神經(jīng)疾病。取代動(dòng)物臨床試驗(yàn)才算真正進(jìn)入到執(zhí)行層面。

這邊產(chǎn)業(yè)剛剛邁出第一步，那邊美國政府就急不可耐地修改法案。2022年9月，美國國會(huì)通過的《FDA現(xiàn)代化法案2.0》法案就取消了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的強(qiáng)制令，算是第一次法案層面推進(jìn)取消動(dòng)物臨床事宜，但當(dāng)時(shí)并未制定正式計(jì)劃。

本次FDA發(fā)布的公告算是對(duì)當(dāng)年法案的落地指引，相比之前更落地、更具體化。現(xiàn)在FDA明白告訴企業(yè)，需要達(dá)到什么樣的需求和條件。

具體來看，F(xiàn)DA的改革計(jì)劃在1～3年短期內(nèi)，借力全球現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，避免重復(fù)做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，把單抗的動(dòng)物測(cè)試時(shí)間從6個(gè)月縮到3個(gè)月，并先試點(diǎn)替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。5年長(zhǎng)期目標(biāo)則是，將非動(dòng)物替代方法數(shù)據(jù)庫形成默認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)在解決不了的科學(xué)難題，才允許用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)兜底。這算是徹底將取消動(dòng)物實(shí)驗(yàn)提到了日程上來。

從明面上來看，F(xiàn)DA做出這個(gè)抉擇的確是出于倫理道德與公共衛(wèi)生的考量。這些年來，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)尤其是活體解剖實(shí)驗(yàn)的道德倫理爭(zhēng)議一直存在。此前，由于動(dòng)物保護(hù)組織的抗議施壓，全球臨床前CRO巨頭查爾斯河就被迫關(guān)閉了其在英格蘭的猴子養(yǎng)殖場(chǎng)，全球唯一還在將實(shí)驗(yàn)猴運(yùn)送至世界各實(shí)驗(yàn)室的法國航空公司也停止了運(yùn)送。

并且，動(dòng)物試驗(yàn)需要昂貴的支出。據(jù)《Nature》報(bào)道，新藥研發(fā)的平均成本約為26億美元。其中臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)成本約占2000萬-5000萬美元。但錢花出去了，效果卻未必能達(dá)到，動(dòng)物臨床試驗(yàn)在 “預(yù)見性” 方面并不是絕對(duì)正確。此前一篇發(fā)表在《Expert Opinion on Drug Discovery》上的綜述文章指出，對(duì)于正在研究的抗癌新藥物，從動(dòng)物模型研究到臨床評(píng)估的成功轉(zhuǎn)化能力，估計(jì)只有8%或更低。

更重要的是，中國是美國實(shí)驗(yàn)用猴最大的出口國。此前，因?yàn)樾鹿谝咔橥蝗槐┌l(fā)，相關(guān)研究需求陡增，全球?qū)嶒?yàn)用猴供應(yīng)短缺，中國又發(fā)布了禁止出售野生動(dòng)物的禁令，導(dǎo)致美國生物制藥行業(yè)出現(xiàn)了“猴荒”。

可以預(yù)見，即便只出于對(duì)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈安全不被猴子“卡脖子”，F(xiàn)DA對(duì)于取消臨床試驗(yàn)的趨勢(shì)也會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)，直到他們認(rèn)為已經(jīng)收獲到想要的話語權(quán)為止。

這種主動(dòng)推動(dòng)技術(shù)變革的策略，與AI、新能源等領(lǐng)域的“領(lǐng)跑”邏輯一脈相承：通過政策與技術(shù)創(chuàng)新綁定，重塑全球產(chǎn)業(yè)鏈標(biāo)準(zhǔn)。

02有人崛起，有人退場(chǎng)

FDA敢于如此果斷地淘汰動(dòng)物臨床試驗(yàn)，背后還是離不開美國在AI、類器官、類器官芯片等前沿領(lǐng)域所積攢的硬實(shí)力。

類器官是通過干細(xì)胞進(jìn)行自組裝，形成特定器官結(jié)構(gòu)的模擬和器官芯片技術(shù)，目標(biāo)在于體外模擬人體器官的結(jié)構(gòu)和功能。而器官芯片則更進(jìn)一步，能將體外模型的生理仿真度進(jìn)一步提升。就像在一塊U盤大小的透明芯片里，裝上迷你版“心臟”“肝臟”或“肺”，能部分模擬人體器官功能，以供藥理研究。

類器官培養(yǎng)最大的優(yōu)點(diǎn)在于，能在短時(shí)間內(nèi)構(gòu)建出高度模擬人體內(nèi)真實(shí)情況的體外培養(yǎng)模型。借助這些新技術(shù)，單抗等藥物的安全測(cè)試周期能壓縮至數(shù)月。因此，這也是測(cè)試藥物治療癌癥和其他疾病的主流替代選擇。

售價(jià)方面，培養(yǎng)單批類器官成本約1000-10000美元，長(zhǎng)期培養(yǎng)和分析需要數(shù)萬美元，總體而言還是比動(dòng)物實(shí)驗(yàn)便宜。

不過，由于組裝的復(fù)雜性、數(shù)據(jù)分析相關(guān)的困難，此前類器官的發(fā)展仍然存在挑戰(zhàn)。然而，AI的興起，使得在大量數(shù)據(jù)上訓(xùn)練人工智能算法成為可能，也加速從實(shí)驗(yàn)室研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)變。

通過算法優(yōu)化培養(yǎng)條件、 AI圖像識(shí)別自動(dòng)分析類器官形態(tài)、AI預(yù)測(cè)最佳實(shí)驗(yàn)方案，減少試錯(cuò)，可以解決類器官培養(yǎng)成功率低、數(shù)據(jù)分析難實(shí)驗(yàn)成本高的問題�？梢哉f，類器官和器官芯片在AI的加持下如虎添翼，這也加速了FDA推動(dòng)取消動(dòng)物試驗(yàn)的進(jìn)程。

從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，AI與類器官的崛起，會(huì)改變傳統(tǒng)CRO行業(yè)的遠(yuǎn)期競(jìng)爭(zhēng)邏輯。雖然眼下動(dòng)物臨床試驗(yàn)仍是主流，但長(zhǎng)期來看非動(dòng)物臨床試驗(yàn)將會(huì)逐步崛起。與此同時(shí)，F(xiàn)DA作為全球監(jiān)管領(lǐng)域的風(fēng)向標(biāo)，其政策變革往往都會(huì)被全球其他國家借鑒、參考。這意味著未來動(dòng)物臨床試驗(yàn)的替代，將有可能蔓延到全球。

傳統(tǒng)CRO需要投入巨資，向類器官與AI等技術(shù)靠攏。在海外，像查爾斯河這樣的海外CRO巨頭，早在2024年就開始啟動(dòng)替代方法推進(jìn)項(xiàng)目，來尋找動(dòng)物實(shí)驗(yàn)替代方案，可以說他們已經(jīng)搶跑。

03一場(chǎng)劇變

新技術(shù)會(huì)帶來顛覆式的體驗(yàn)，讓新型公司成長(zhǎng)可以繞開傳統(tǒng)巨頭定義的護(hù)城河，誕生新的機(jī)會(huì)。這既可以形容當(dāng)下的中國新能源汽車行業(yè)，也可以預(yù)測(cè)未來創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)行業(yè)走向。

在某種程度上來說，傳統(tǒng)創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)與傳統(tǒng)油車研發(fā)有著異曲同工之處，兩者都是高風(fēng)險(xiǎn)高投入。油車時(shí)代每開發(fā)一個(gè)新車型都需要大量資金，同時(shí)面臨新車型無法成為爆款，巨額資金打水漂的。因此，傳統(tǒng)燃油車更鼓勵(lì)路徑依賴，而不鼓勵(lì)破壞式創(chuàng)新。

在新藥研發(fā)領(lǐng)域也是如此，傳統(tǒng)的創(chuàng)新藥研發(fā)，需要承擔(dān)“十年十億美元”的巨大風(fēng)險(xiǎn)。而在未來，隨著AI、類器官、類器官芯片等技術(shù)的逐步成熟，可能會(huì)給臨床試驗(yàn)帶來顛覆式的改革，這將帶來新機(jī)會(huì)。

比如，AI制藥依賴高質(zhì)量數(shù)據(jù)集與算法優(yōu)化，類似特斯拉的自動(dòng)駕駛數(shù)據(jù)閉環(huán)，未來可能出現(xiàn)“藥物開發(fā)云平臺(tái)”。而在CRO領(lǐng)域，那些積極運(yùn)用AI、類器官等技術(shù)的新型CRO服務(wù)效率與質(zhì)量將快速提高，對(duì)傳統(tǒng)模式造成降維打擊。

事實(shí)上，在海外已經(jīng)有不少藥企行動(dòng)起來，對(duì)此布局。自2015年開始，強(qiáng)生、默克、輝瑞、賽諾菲、羅氏等跨國藥企紛紛入局，投資相關(guān)初創(chuàng)企業(yè)或在新藥研發(fā)中引入類器官技術(shù)。

在國內(nèi)，類器官及器官芯片公司整體處于早期發(fā)展階段，整體融資也處于早期階段，即便是融資較早的科途醫(yī)學(xué)、大橡科技、創(chuàng)芯國際，也仍然才進(jìn)入B輪和Pre-B輪。上市公司方面，百洋醫(yī)藥攜手北大醫(yī)學(xué)共建器官芯片與3D疾病模型聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，晶泰控股也已經(jīng)參與孵化了類器官企業(yè)，算是提前預(yù)判到了風(fēng)口。

總體來看，目前類器官相關(guān)產(chǎn)品相關(guān)技術(shù)并不成熟，想要替代動(dòng)物整個(gè)過程還需要循序漸進(jìn)的，而且這會(huì)是長(zhǎng)期共存的狀態(tài)，類似于新能源汽車與燃油車的境況。

這一次美國的“搶跑”，就是想要占據(jù)先手，拉大與其他國家的差距。這種差距類似電動(dòng)車早期中美歐的技術(shù)代際分化，可能導(dǎo)致全球醫(yī)藥研發(fā)資源的集中化。最終，在這場(chǎng)“新能源戰(zhàn)爭(zhēng)”中，勝出者將是那些能快速整合AI、生物芯片與監(jiān)管資源的玩家。

       原文標(biāo)題 : 醫(yī)藥賽道的“新能源戰(zhàn)爭(zhēng)”