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引言

自2024年科學(xué)家首次利用人工智能設(shè)計(jì)出全新的抗體分子以來(lái)，短短一年內(nèi)，該領(lǐng)域已取得一系列突破性進(jìn)展，使得首個(gè)完全由AI設(shè)計(jì)的藥物進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)的愿景變得觸手可及。多家生物技術(shù)公司報(bào)告稱(chēng)，他們已成功使用專(zhuān)有或開(kāi)源AI工具，生成了具有類(lèi)似成熟抗體藥物關(guān)鍵特性的分子，包括高結(jié)合力、良好的生產(chǎn)性和特異性。盡管完全依賴(lài)AI模型進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)仍需數(shù)年時(shí)間，但行業(yè)普遍認(rèn)為，AI設(shè)計(jì)的抗體藥物已站在了臨床試驗(yàn)的門(mén)檻上，有望解鎖傳統(tǒng)方法難以靶向的疾病靶點(diǎn)。

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一、從納米抗體到全長(zhǎng)抗體的AI設(shè)計(jì)浪潮

2024年，由諾貝爾獎(jiǎng)得主David Baker領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)在人工智能設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)領(lǐng)域取得了原理性突破，但最初的抗體設(shè)計(jì)在效力和藥物特性上尚不完善。過(guò)去一年，新工具的開(kāi)發(fā)顯著提升了AI模型處理抗體柔性環(huán)區(qū)（這些區(qū)域?qū)Π袠?biāo)識(shí)別至關(guān)重要）的能力。例如，麻省理工學(xué)院的Gabriele Corso及其同事在預(yù)印本中描述的BoltzGen模型，已能夠嫻熟地設(shè)計(jì)針對(duì)癌癥、病毒和細(xì)菌感染等相關(guān)蛋白的“納米抗體”——這是一種類(lèi)似鯊魚(yú)和駱駝體內(nèi)產(chǎn)生的簡(jiǎn)單、小型抗體。在大多數(shù)情況下，研究人員僅需在細(xì)胞中表達(dá)15個(gè)最有前景的設(shè)計(jì)并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室測(cè)試，就能鑒定出具有強(qiáng)靶標(biāo)結(jié)合力的抗體。

與此同時(shí)，其他團(tuán)隊(duì)也報(bào)告了類(lèi)似進(jìn)展。斯坦福大學(xué)和加利福尼亞州帕洛阿爾托Arc研究所的團(tuán)隊(duì)發(fā)布了一個(gè)能夠高效設(shè)計(jì)納米抗體的模型。而David Baker團(tuán)隊(duì)也在《自然》雜志上報(bào)告了其納米抗體設(shè)計(jì)工作的顯著改進(jìn)。

更引人注目的是，一些公司已宣布在設(shè)計(jì)和生成“類(lèi)藥性”的全長(zhǎng)抗體方面取得成功。例如，位于馬薩諸塞州劍橋的Nabla Bio公司和位于加利福尼亞州舊金山的Chai Discovery公司的科學(xué)家表示，他們已利用AI工具制造出全長(zhǎng)抗體。Baker的團(tuán)隊(duì)在其報(bào)告中也描述了此類(lèi)設(shè)計(jì)。實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)表明，部分設(shè)計(jì)出的分子能夠以與商業(yè)抗體藥物相似的效力識(shí)別多種疾病靶點(diǎn)，包括長(zhǎng)期以來(lái)挑戰(zhàn)傳統(tǒng)抗體設(shè)計(jì)的G蛋白偶聯(lián)受體。這些分子還具備可能決定候選藥物成敗的有用特性，例如高水平生產(chǎn)的能力和僅識(shí)別預(yù)期靶點(diǎn)的特異性。

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二、優(yōu)化與安全測(cè)試成為關(guān)鍵步驟

盡管業(yè)界對(duì)AI設(shè)計(jì)抗體的最新進(jìn)展感到興奮，但科學(xué)家們也呼吁審慎看待相關(guān)數(shù)據(jù)。丹麥技術(shù)大學(xué)的蛋白質(zhì)工程師Timothy Jenkins指出，他希望看到Nabla和Chai公司聲稱(chēng)背后的數(shù)據(jù)，并且兩家公司均未公布其設(shè)計(jì)抗體的序列。此外，目前尚不清楚這些專(zhuān)有模型與最佳開(kāi)源工具相比表現(xiàn)如何。

盡管如此，首個(gè)AI設(shè)計(jì)的抗體進(jìn)入人體試驗(yàn)的時(shí)間可能不會(huì)太久。位于加利福尼亞州南舊金山的K2 Therapeutics公司聯(lián)合創(chuàng)始人、合成生物學(xué)家Chang Liu認(rèn)為，最新的工具可能已經(jīng)在產(chǎn)出有潛力的設(shè)計(jì)。然而，AI模型在不同靶點(diǎn)上的表現(xiàn)不均，以及其預(yù)測(cè)設(shè)計(jì)關(guān)鍵特性（如結(jié)合強(qiáng)度）的能力有限，可能會(huì)減緩其應(yīng)用速度。Liu估計(jì)，“我們可能還需要幾年時(shí)間才能達(dá)到完全依賴(lài)模型來(lái)制造抗體治療藥物的階段”。

一個(gè)關(guān)鍵的開(kāi)放性問(wèn)題在于安全性：人體免疫系統(tǒng)是否會(huì)將AI設(shè)計(jì)的抗體識(shí)別為外來(lái)分子，從而可能引發(fā)危險(xiǎn)的免疫反應(yīng)。Nabla Bio的首席執(zhí)行官Surge Biswas指出，這些抗體看起來(lái)與使用傳統(tǒng)方法開(kāi)發(fā)的抗體沒(méi)有什么不同，但在進(jìn)行試驗(yàn)之前還需要進(jìn)行進(jìn)一步的安全性測(cè)試。

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三、解鎖難成藥靶點(diǎn)與開(kāi)拓新特性

AI設(shè)計(jì)抗體的成功，不僅在于其加速了傳統(tǒng)藥物的發(fā)現(xiàn)流程，更在于其有望解決藥物研發(fā)中的根本性挑戰(zhàn)。Biswas表示，希望AI抗體能夠解鎖過(guò)去難以應(yīng)對(duì)的靶點(diǎn)，例如GPCRs。

此外，AI還可能設(shè)計(jì)出具有獨(dú)特性質(zhì)的抗體，例如穿透大腦的能力，或者在單一設(shè)計(jì)中識(shí)別多個(gè)結(jié)合靶點(diǎn)的能力。Biswas補(bǔ)充道：“現(xiàn)在我們只需按下一個(gè)按鈕就能生成抗體，我們可以將更多時(shí)間投入到這些前沿問(wèn)題上”。

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結(jié)語(yǔ)

從納米抗體到全長(zhǎng)治療性抗體的設(shè)計(jì)，人工智能正在以前所未有的速度重塑藥物發(fā)現(xiàn)的范式。盡管在模型可靠性、數(shù)據(jù)透明度和長(zhǎng)期安全性方面仍存在挑戰(zhàn)，但2025年的一系列進(jìn)展表明，由AI從頭設(shè)計(jì)的抗體藥物已不再是遙遠(yuǎn)的科學(xué)幻想，而是正在快速逼近臨床現(xiàn)實(shí)的下一代療法。這不僅將極大加速針對(duì)已知靶點(diǎn)的藥物優(yōu)化進(jìn)程，更有望為無(wú)數(shù)此前“無(wú)藥可靶”的疾病帶來(lái)全新的治療希望，標(biāo)志著藥物研發(fā)正式邁入智能化設(shè)計(jì)的新紀(jì)元。

參考資料：

1.What will be the first AI-designed drug? These disease-fighting antibodies are top contenders. Nature 648, 505-506 (2025)

       原文標(biāo)題 : 人工智能設(shè)計(jì)的抗體藥物即將進(jìn)入臨床