伊普利單抗（ipilimumab；IPI）是靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA－4）的阻斷性抗體，在2011年首次被批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤的治療，并且也是首個(gè)與改善晚期黑素瘤總體生存率（OS）相關(guān)的治療。Ipilimumab單藥或與抗PD－1抗體聯(lián)合都可提高黑色素瘤的總體生存率，然而，ipilimumab在患者中的最佳劑量和治療機(jī)制仍不清楚，最合適的藥物劑量和給藥時(shí)間仍有爭(zhēng)議。

根據(jù)ipilimumab首次獲批的MDX010－20 III期臨床試驗(yàn)，使用劑量為3mg／kg每三周1次，最多四次。盡管如此，最佳的劑量仍不清楚，因?yàn)閹醉?xiàng)ipilimumab為10mg／kg（IPI10）的II期研究也顯示出良好的臨床獲益，5年生存率為18–28％。作為單藥治療，似乎IPI對(duì)OS和TRAEs發(fā)生率都有劑量關(guān)系，CA184－169 III期臨床試驗(yàn)比較了IPI10與3mg／kg（IPI3），證實(shí)了這兩種情況。在所有IPI10研究中，高等級(jí)TRAEs的發(fā)生率始終較高。

隨著研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)向與抗PD－1抗體如nivolumab（NIVO）的聯(lián)合治療，IPI的最佳劑量變得更加復(fù)雜。在CheckMate－067 III期臨床試驗(yàn)中，比較了IPI3＋NIVO 1mg／kg（NIVO1）的聯(lián)合治療與IPI3或NIVO 3mg／kg（NIVO3）單藥之間的差異，盡管IPI3加NIVO的聯(lián)合治療獲得了更好的OS和TFS，但伴隨著高等級(jí)TRAEs的翻倍。為了探索低劑量IPI是否可以維持療效但降低毒性，CheckMate 511的隨機(jī)III期研究隨后比較了IPI3＋NIVO1和IPI1＋NIVO3。經(jīng)過(guò)三年的中位隨訪，兩組在治療后的OS和TFS幾乎相同，然而IPI1表現(xiàn)出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的安全性改善。

此外，KEYNOTE－029是一項(xiàng)多部分的I／II期臨床試驗(yàn)，研究pembrolizumab與不同劑量的IPI聯(lián)合應(yīng)用。其中，隊(duì)列C為每6周一次IPI 50mg（IPI50），或每12周一次IPI 100mg（IPI100），共四劑，聯(lián)合pembrolizumab。該項(xiàng)研究的看點(diǎn)在于，如果TRAEs發(fā)生率＜26％，則90％的置信區(qū)間，其明顯低于PD1＋CTLA4抑制的40％的歷史標(biāo)準(zhǔn)。在16個(gè)月的隨訪中，觀察到IPI50的3－5級(jí)TRAE發(fā)生率為24％，IPI100為39％，IPI50達(dá)到了顯著降低毒性的閾值。IPI50和IPI100的總有效率（ORR）分別為55％和61％，與以往的pembrolizumab單藥治療相比，兩者均有顯著性差異。

將KEYNOTE－029C與之前的文獻(xiàn)相結(jié)合可以發(fā)現(xiàn)，在晚期黑色素瘤的一線治療中，低劑量的IPI和抗PD1具有療效，并有助于減輕毒性。

除此之外，新的數(shù)據(jù)表明，在抗PD－1抗體治療進(jìn)展后，將IPI與抗PD1抗體相結(jié)合比單獨(dú)使用IPI有更大的獲益，較低的IPI劑量就可能足以實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。在對(duì)難治性黑色素瘤的標(biāo)準(zhǔn)劑量NIVO1＋I(xiàn)PI3組合使用的大型回顧性分析以及pembrolizumab＋I(xiàn)PI1的前瞻性II期研究中，觀察到約30％的相似ORR，而IPI1顯著降低了毒性。

這些觀察結(jié)果提出了圍繞IPI機(jī)制的重要問(wèn)題以及對(duì)未來(lái)聯(lián)合治療的劑量考量。在小鼠中，抗CTLA－4的作用似乎主要是通過(guò)清除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）來(lái)實(shí)現(xiàn)的，但在臨床上IPI尚未觀察到這種現(xiàn)象。相反，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，IPI可能增強(qiáng)CD8＋T細(xì)胞的腫瘤流入（可能來(lái)自腫瘤引流淋巴結(jié)），以及增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中IFN－γ相關(guān)免疫的可能機(jī)制，導(dǎo)致重新激活功能失調(diào)的原有T細(xì)胞。最近的Adapt－IT IPI－NIVO研究提示，可能只需要第一或第二劑量就可以驅(qū)動(dòng)幾乎所有的治療效果。這些觀察結(jié)果與T細(xì)胞腫瘤流入和恢復(fù)活力的機(jī)制一致。而清除Treg似乎是一個(gè)開(kāi)放的劑量要求。

基于這一認(rèn)識(shí)，目前，臨床正在開(kāi)發(fā)與IPI的不同的聯(lián)合療法以及下一代的抗CTLA－4的新方法。臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始探索抗PD－1＋低劑量IPI方案聯(lián)合MEK抑制劑治療BRAF突變的侵襲性黑色素瘤患者（NCT04655157）。Quavonlimab是一種抗CTLA－4的人源化單克隆IgG1抗體，具有與IPI相似的副作用，已在多個(gè)試驗(yàn)中顯示出活性，并已進(jìn)行劑量?jī)?yōu)化，以接近低劑量IPI。具有Fc工程化的抗CTLA4抗體，如AGEN1811，有可能增強(qiáng)T細(xì)胞激活的同時(shí)清除Treg。此外，還有許多PD－1xCTLA－4的雙特異性抗體分子（如XmAb717、MGD019等）正在臨床測(cè)試，包括探索針對(duì)PD1以外的檢查點(diǎn)，如靶向CTLA－4和LAG3的雙抗XmAb841。

當(dāng)考察晚期黑色素瘤的全部數(shù)據(jù)時(shí)，針對(duì)IPI我們可以得到一些結(jié)論。首先，鑒于低劑量IPI加抗PD1更有效且耐受性更好， IPI單藥在任何線的治療中似乎難有作為。其次，應(yīng)該避免將IPI與臨床前和新出現(xiàn)的抗CTLA－4抗體混為一談。鑒于抗CTLA－4的機(jī)制多種多樣，從Treg清除到T細(xì)胞再活化等等，謹(jǐn)慎的做法是使用更多的特異性來(lái)描述正在研究的確切藥物和機(jī)制。在臨床開(kāi)發(fā)中，在IPI無(wú)效的情況下，Treg消耗抗體可能仍然有效，反之亦然。然而，就目前而言，當(dāng)涉及到IPI聯(lián)合給藥時(shí)，劑量少一點(diǎn)可能效果更好。

       原文標(biāo)題 : 伊普利單抗的聯(lián)合用藥劑量探索