-01-

引言

Janus激酶（JAK）-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）途徑將大約60種細(xì)胞外細(xì)胞因子和激素的信號通過細(xì)胞膜傳遞到細(xì)胞核中，以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，增殖，分化，激活和凋亡。由于不存在細(xì)胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域，細(xì)胞因子受體依賴于相關(guān)的JAK進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。JAK是非受體酪氨酸激酶，由四個成員組成，即JAK1-JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）。細(xì)胞因子與受體胞外結(jié)構(gòu)域的結(jié)合誘導(dǎo)受體二聚化，使相關(guān)的JAK通過反式磷酸化接近激活。這啟動了涉及含SH2的信號蛋白（最顯著的是STAT）的下游信號級聯(lián)的磷酸化。STAT的募集和隨后的磷酸化導(dǎo)致它們的二聚化和核易位，在那里它們啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄。

異常的細(xì)胞因子環(huán)境或體細(xì)胞突變可能導(dǎo)致JAK-STAT通路失調(diào)，是許多免疫疾病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病基礎(chǔ)，最明顯的是自身免疫性疾病和骨髓增生性腫瘤（MPNs）。大量數(shù)據(jù)也支持JAK-STAT途徑在各種癌癥中的作用，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，直腸癌和前列腺癌，神經(jīng)退行性疾�。ㄈ缗两鹕�病）以及其他疾病，包括1型糖尿病（T1D），乳糜瀉（CeD）和病毒感染。因此，針對JAK-STAT途徑已成為一系列疾病的有效治療策略。

JAK-STAT途徑可以在不同水平上通過各種方法進(jìn)行治療靶向�；�于單克隆抗體的方法開創(chuàng)了JAK-STAT療法的先河，臨床上使用的幾種抗體靶向特定的細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體，從而導(dǎo)致高度靶向的途徑抑制。例如托珠單抗，其靶向IL-6受體并用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和其他幾種適應(yīng)癥；ustekinumab，靶向IL-12和IL-23，用于牛皮癬和克羅恩�。–D）；以及靶向IL-4Rα的dupilumab，用于特應(yīng)性皮炎，哮喘和其他過敏性疾病。與用抗體靶向細(xì)胞外細(xì)胞因子和受體相反，用口服活性小分子抑制JAK和STAT途徑會導(dǎo)致同時阻斷多種細(xì)胞因子信號。雖然這種廣譜性在治療復(fù)雜細(xì)胞因子參與的疾病時可能有益，但它也可能增加不良反應(yīng)的風(fēng)險。

目前，臨床上迫切需要改進(jìn)JAK和STAT抑制劑，開發(fā)新的藥物，以提高細(xì)胞因子的選擇性和效力，減輕副作用，擴(kuò)大JAK-STAT抑制劑的潛在適應(yīng)癥。一些新方法應(yīng)用的策略也超出了催化功能，一些以前不可藥用的結(jié)構(gòu)域已被證明是藥物干預(yù)的相關(guān)位點。

-02-

一、JAK–STAT信號概述

JAK和STAT的結(jié)構(gòu)

JAK是包含氨基末端受體結(jié)合FERM-SH2結(jié)構(gòu)域，中央假激酶結(jié)構(gòu)域（PKD或JH2）和羧基末端活性酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（KD或JH1）的多結(jié)構(gòu)域蛋白。FERM-SH2結(jié)構(gòu)域形成一個緊湊的受體結(jié)合模塊，與細(xì)胞因子受體胞質(zhì)尾部的富含脯氨酸的“box 1”和疏水性“box 2”基序相互作用。

STAT蛋白家族成員STAT1-STAT6，包括密切相關(guān)的同工型STAT5A和STAT5B，共享一個保守的結(jié)構(gòu)域。每個STAT由N末端結(jié)構(gòu)域（NTD），卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域，DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域（DBD），接頭結(jié)構(gòu)域（LD），SH2結(jié)構(gòu)域和C末端反式激活結(jié)構(gòu)域（TAD）組成。NTD即使在沒有磷酸化的情況下也能促進(jìn)STAT-STAT相互作用，并在四聚體形成中起關(guān)鍵作用，從而增強某些基因位點的轉(zhuǎn)錄活性。卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域促進(jìn)與其他轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的相互作用，有助于上下文特異性基因調(diào)控。DBD能夠與靶基因啟動子和增強子中的GAS（γ激活位點）或ISRE（干擾素刺激的反應(yīng)元件）進(jìn)行序列特異性結(jié)合，而LD提供了支持DNA結(jié)合的結(jié)構(gòu)靈活性。SH2結(jié)構(gòu)域?qū)τ谧R別活化的細(xì)胞因子受體或其他STAT上的磷酸化酪氨酸殘基，促進(jìn)核易位和與特定DNA位點結(jié)合所需的二聚化至關(guān)重要。最后，TAD募集轉(zhuǎn)錄共激活因子，如CBP/p300，以響應(yīng)細(xì)胞因子刺激啟動基因表達(dá)。

信號機(jī)制

來自I型和II型家族的細(xì)胞因子受體通常形成異二聚體或更高階的寡聚復(fù)合物，缺乏內(nèi)在的激酶活性，依賴于受體相關(guān)的JAK進(jìn)行信號傳導(dǎo)。在細(xì)胞因子結(jié)合后，受體二聚化使相關(guān)的JAK并置，允許其激酶結(jié)構(gòu)域的反式磷酸化和隨后的催化活化。對于大多數(shù)受體，激活和信號傳導(dǎo)需要兩種不同的JAK同種型，例如I型和III型干擾素信號傳導(dǎo)中的JAK1和TYK2，或常見γ鏈細(xì)胞因子受體信號傳導(dǎo)中的JAK1和JAK3。同型二聚體激素受體，例如促紅細(xì)胞生成素和血小板生成素的受體，通過JAK2起作用�；罨�的JAK進(jìn)一步磷酸化細(xì)胞因子受體，為RAS-ERK，PI3激酶和AKT途徑中的潛在STAT轉(zhuǎn)錄因子和其他含SH2的信號蛋白創(chuàng)建對接位點，隨后被JAKs磷酸化。然后磷酸化的STAT二聚化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，在那里它們啟動靶基因的轉(zhuǎn)錄。

致病作用

JAK-STAT信號傳導(dǎo)控制著多種生物過程，包括免疫細(xì)胞發(fā)育，炎癥反應(yīng)，造血和組織穩(wěn)態(tài)。突變或異常細(xì)胞因子環(huán)境導(dǎo)致的信號失調(diào)與血液系統(tǒng)惡性腫瘤，免疫疾病和實體瘤有關(guān)。JAK中的體細(xì)胞突變集中在PKD中，是血液系統(tǒng)惡性腫瘤的公認(rèn)驅(qū)動因素。

除了MPN中的JAK2突變外，其他JAK中的突變也與發(fā)病機(jī)理有關(guān)。JAK1 GOF PKD突變很少見，但會引起一種自身炎癥性疾病，現(xiàn)在稱為JAACD綜合征。在急性髓性白血病中也發(fā)現(xiàn)了JAK1突變。JAK3突變于20世紀(jì)90年代首次被確定為常染色體隱性遺傳嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷的原因。TYK2突變很少與發(fā)病機(jī)制直接相關(guān)，但已發(fā)現(xiàn)某些突變是自身免疫性疾病和感染的保護(hù)性或風(fēng)險等位基因。

STAT在發(fā)病機(jī)制中被過度激活，以響應(yīng)由例如細(xì)胞因子，致癌受體酪氨酸激酶和突變JAK的過量產(chǎn)生驅(qū)動的過度上游信號傳導(dǎo)。在某些癌癥和免疫疾病中，個體STAT也可能過度表達(dá)或突變，導(dǎo)致該途徑過度活化。

-03- 

二、JAK抑制劑的最新進(jìn)展

JAK抑制劑已成為治療各種免疫介導(dǎo)和血液疾病的一類變革性療法。迄今為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)靶向JAK的抑制劑具有可接受的安全性，甚至對不同JAK具有相當(dāng)非選擇性的藥物也在臨床上使用。然而，缺乏耐受劑量的療效和嚴(yán)重的副作用已將開發(fā)重點轉(zhuǎn)移到更多JAK亞型特異性藥物上。

迄今為止，15種JAK抑制劑已被批準(zhǔn)用于多種適應(yīng)癥，從自身免疫性和炎性疾病到MPN和淋巴瘤。這些抑制劑中只有一種（deucravacitinib）靶向活性KD的ATP口袋之外的位點，其余的是I型激酶抑制劑，即它們以KD的活性構(gòu)象與ATP口袋結(jié)合。

2011年推出了第一種批準(zhǔn)的JAK抑制劑ruxolitinib，用于治療MF。其次是2012年用于RA的托法替尼和其他幾種用于自身免疫性疾病和MPNs的抑制劑。盡管在JAK抑制劑治療期間未發(fā)現(xiàn)耐藥性突變，但用ruxolitinib和其他I型化合物進(jìn)行的體外研究顯示將JAK2的激活環(huán)鎖定在磷酸化的活性狀態(tài)，可導(dǎo)致其他JAK的激活和下游信號。JAK抑制劑的去除也與JAK-STAT途徑的過度激活有關(guān)。這種“ruxolitinib停藥綜合征”與疾病癥狀惡化有關(guān)，即細(xì)胞因子風(fēng)暴。這些問題將下一代JAK抑制劑的發(fā)現(xiàn)和設(shè)計轉(zhuǎn)向了更具選擇性的化合物，以及機(jī)制不同的藥物或靶向KD ATP口袋外區(qū)域的藥物。

最近的努力集中在開發(fā)JAK1選擇性抑制劑，以盡量減少JAK2相關(guān)的造血作用。Golidocitinib最近在中國被批準(zhǔn)用于外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）。它是一種JAK1選擇性I型抑制劑，對JAK2和JAK3的選擇性非常高（>200倍），對TYK2的選擇性中等（40倍）。在JACKPOT8試驗中，golidocitinib顯示出持久的抗腫瘤活性和與JAK1抑制一致的安全性，包括中性粒細(xì)胞減少和感染風(fēng)險增加。其他JAK抑制劑也顯示出對PTCL和皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）的療效，包括cerdulatinib和ruxolitib，支持JAK抑制在這些惡性腫瘤中的更廣泛應(yīng)用。其他靶向JAK1的化合物也處于臨床開發(fā)的后期，反映出人們越來越有興趣通過改善安全性來實現(xiàn)同工型選擇性抑制。

-04-

三、JAK抑制劑開發(fā)中的新概念

尋求更具選擇性和有效性的JAK抑制劑已經(jīng)表明，用I型藥物實現(xiàn)具有可接受安全性的高效性是很困難的。不同的激酶抑制劑類型為催化抑制提供了機(jī)理上不同的途徑。除了靶向激酶結(jié)構(gòu)域外，JAK還包含相鄰的PKD和受體結(jié)合的FERM-SH2結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域也可用于藥物設(shè)計，盡管迄今為止靶向FERM-SH2結(jié)構(gòu)域的化合物的進(jìn)展有限。機(jī)制不同的JAK抑制劑的發(fā)現(xiàn)可能比目前的ATP競爭藥物提供更好的療效和安全性。

II型抑制劑

JAK2抑制劑開發(fā)的一個有希望的方向涉及II型抑制劑。與I型抑制劑類似，這些化合物錨定在ATP口袋的鉸鏈上。然而，它們向鄰近的疏水口袋延伸，該口袋僅通過激活環(huán)的DFG基序的構(gòu)象變化才能進(jìn)入。

針對JAK2測試的第一種II型抑制劑是NVP-BBT594，最初是作為BCR-ABL抑制劑開發(fā)的。與I型化合物不同，它有效抑制JAK2依賴性細(xì)胞增殖并阻止活化環(huán)磷酸化的積累。盡管BBT594具有前景，但對JAK2的效力和選擇性有限，并且缺乏適合體內(nèi)使用的藥代動力學(xué)特性。隨后基于BBT594優(yōu)化產(chǎn)生了CHZ868，一種II型JAK2抑制劑。臨床前評估表明，該抑制劑可以逆轉(zhuǎn)I型JAK抑制劑的持久性，并有效降低MPN模型中的突變等位基因負(fù)擔(dān)。目前，來自Ajax Therapeutics的另一種II型JAK2抑制劑AJ1-11095正在進(jìn)行MF（NCT06343805）的I期臨床試驗。

靶向假激酶結(jié)構(gòu)域

TYK2 PKD藥理學(xué)可用性的第一個證據(jù)來自2015年在百時美施貴寶的研究。通過利用IL-23刺激的轉(zhuǎn)錄報告基因測定，他們篩選了以激酶為中心的文庫，并鑒定了通過與TYK2 PKD結(jié)合的選擇性拮抗IL-23信號傳導(dǎo)的化合物。以此為基礎(chǔ)，最終優(yōu)化除了第一種臨床應(yīng)用的PKD抑制劑BMS-986165或deucravacitinib。Deucravacitinib非常有效（TYK2 PKD Ki=0.02nM）并對JAK KDs具有選擇性。

臨床上，與KD靶向JAK抑制劑相比，deucravacitinib顯示出良好的安全性。它與感染發(fā)生率低有關(guān)，對血液學(xué)或脂質(zhì)參數(shù)沒有顯著影響。重要的是，與其他被批準(zhǔn)用于治療自身免疫性和炎性疾病的JAK抑制劑相比，deucravacitinib沒有黑匣子警告。Deucravacitinib目前被批準(zhǔn)用于治療斑塊狀牛皮癬，并且正在針對其他適應(yīng)癥進(jìn)行晚期臨床試驗，包括PsA，系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征。

JAK降解劑

用I型JAK抑制劑治療可導(dǎo)致持續(xù)的JAK2信號傳導(dǎo)，這可能是由于不完全的抑制或補償機(jī)制，例如與JAK1或TYK2的異二聚化。JAK2的靶向降解通過完全消除蛋白質(zhì)提供了另一種治療策略。

關(guān)于JAK靶向降解劑的第一份報告探討了來自泛JAK抑制劑的各種彈頭，并證明JAK降解是抑制劑開發(fā)的可行策略。使用不同的接頭化學(xué)方法，將基于嘧啶和喹喔啉的JAK1-JAK3抑制劑與VHL，CRBN和IAP配體偶聯(lián)。其中，IAP募集PROTAC在從生化分析轉(zhuǎn)化為細(xì)胞分析時顯示出最低的效力降低，并且是唯一誘導(dǎo)細(xì)胞中JAK1/2降解的方法。目前，從批準(zhǔn)的JAK抑制劑momelotinib和deucravacitinib開始，還開發(fā)了其他JAK降解劑。盡管有令人鼓舞的臨床前數(shù)據(jù)，但這些早期化合物均未進(jìn)入臨床試驗。

針對JAK的其他策略

除了藥理學(xué)抑制之外，基因組編輯和RNAi還提供了調(diào)節(jié)JAK活性的替代方法。敲入/敲除小鼠模型表明，由JAK2 V617F驅(qū)動的MPN表型可以通過靶向失活完全逆轉(zhuǎn)。在人類造血干細(xì)胞中，基于CRISPR-Cas9/AAV6的策略幾乎完全（約99%）敲除突變等位基因，同時保留野生型JAK2，支持自體移植作為潛在的治療方法。此外，合成的siRNA通過選擇性沉默單個JAK家族成員，在臨床前模型中證明了JAK-STAT信號的持久抑制。

-05-

四、靶向STAT的最新研究進(jìn)展

靶向STAT轉(zhuǎn)錄因子代表了靶向疾病中JAK-STAT信號傳導(dǎo)的另一種方法。在七個STAT家族成員中，STAT3和STAT5（STAT5A和STAT5B）已成為關(guān)鍵的致癌驅(qū)動因素。STAT3在包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，肺癌和胰腺癌在內(nèi)的多種腫瘤中具有組成性活性。同樣，STAT5在白血病發(fā)生中起著核心作用，并且在急性髓性白血病，慢性髓性白血病和其他也已鑒定出GOF突變的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中過表達(dá)。STAT1和STAT2主要參與抗病毒免疫和干擾素信號傳導(dǎo)，但它們的失調(diào)會導(dǎo)致自身免疫性疾病。STAT4有助于自身免疫性疾病如RA和多發(fā)性硬化癥的發(fā)病機(jī)制。STAT6是TH2細(xì)胞驅(qū)動的免疫反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，與哮喘和特應(yīng)性皮炎等過敏性疾病特別相關(guān)。

可靶向的STAT結(jié)構(gòu)域

STAT類似于假激酶，歷史上被認(rèn)為難以靶向或“不可成藥”。由于缺乏突出的抑制劑結(jié)合位點，靶向STAT和其他轉(zhuǎn)錄因子非常具有挑戰(zhàn)性。盡管存在挑戰(zhàn)，但STAT蛋白中的兩個功能域已被證明適合小分子靶向。一種策略側(cè)重于SH2結(jié)構(gòu)域內(nèi)的磷酸酪氨酸結(jié)合口袋。針對該位點的抑制劑可以阻斷磷酸酪氨酸相互作用，從而阻止STAT二聚化和隨后的轉(zhuǎn)錄激活。這是開發(fā)STAT抑制劑的主要方法。另一種策略涉及靶向DBD以直接抑制STAT的轉(zhuǎn)錄活性。

靶向SH2結(jié)構(gòu)域

STAT抑制劑的開發(fā)集中在靶向STAT3，STAT5和STAT6，二十多年前出現(xiàn)了第一批抑制劑。這些是靶向STAT的SH2結(jié)構(gòu)域磷酸酪氨酸口袋的肽和肽模擬物。靶向SH2結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑的作用原理與肽和肽模擬物相同。已經(jīng)通過HTS和基于結(jié)構(gòu)的虛擬篩選鑒定了幾種SH2靶向抑制劑，主要針對STAT3和STAT5。這些化合物中的許多已顯示出有效的抑制作用和細(xì)胞活性，其中一些已進(jìn)入臨床評估。

臨床上最先進(jìn)的STAT3 SH2抑制劑是大冢制藥開發(fā)的OPB-31121，OPB-51602和OPB-111077。這些化合物已經(jīng)進(jìn)行了多項臨床試驗，但面臨著與治療效果和毒性有關(guān)的挑戰(zhàn)，并且沒有一種進(jìn)展超過I期。最先進(jìn)的STAT3 SH2抑制劑是TTI-101（C188-9）。在最近的一項I期臨床試驗中，TTI-101作為實體瘤患者的單一療法具有良好的耐受性，并顯示出有希望的抗腫瘤活性，其中12%（5/41）的患者確診部分緩解，41%（17/41）表現(xiàn)出穩(wěn)定的疾病。目前正在進(jìn)行肝細(xì)胞癌的II期試驗（NCT05440708）。最近的進(jìn)展已經(jīng)將SH2靶向策略的范圍擴(kuò)展到STAT3和STAT5之外，包括首次報道在人類細(xì)胞系中選擇性靶向STAT4的小分子抑制劑。值得注意的是，Recludix Pharma開發(fā)了REX-8756，這是一種高度選擇性的STAT6 SH2抑制劑，在過敏性炎癥的臨床前模型中表現(xiàn)出類似生物學(xué)的功效，并正在朝著臨床試驗的方向推進(jìn)。

靶向DNA結(jié)合域

除SH2結(jié)構(gòu)域外，STAT3的DBD一直是抑制劑開發(fā)的目標(biāo)。最早的策略之一涉及使用誘餌寡核苷酸，其模擬STAT3應(yīng)答元件并競爭性抑制STAT3與內(nèi)源性DNA啟動子區(qū)域的結(jié)合。這種方法通過抑制STAT3介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄并減緩多種癌癥中的腫瘤生長，在臨床前模型中證明了其有效性。盡管有希望，誘餌寡核苷酸在全身給藥方面仍面臨重大挑戰(zhàn)，包括不穩(wěn)定性，對核酸酶降解的敏感性和細(xì)胞攝取不良。為了解決這些限制，已經(jīng)開發(fā)了環(huán)狀STAT3誘餌，其保留與STAT3的高親和力結(jié)合并表現(xiàn)出改善的穩(wěn)定性和細(xì)胞功效。這些誘餌在頭頸部癌癥的異種移植模型中顯示出有效的抗腫瘤活性，并且在涉及患有口腔癌的寵物貓的I期臨床試驗中表現(xiàn)出35%的疾病控制率，毒性最小。

除了寡核苷酸之外，還開發(fā)了靶向STAT3 DBD的小分子抑制劑。與SH2結(jié)構(gòu)域抑制劑不同，這些化合物不干擾STAT3二聚化，而是直接阻斷其DNA結(jié)合活性。最近，由Vividion Therapeutics開發(fā)的新型口服小分子STAT3抑制劑VVD-130850進(jìn)入了I期臨床試驗（NCT06188208）。該化合物與STAT3中未公開的變構(gòu)口袋結(jié)合，直接抑制其DNA結(jié)合活性。

其他STAT抑制劑

除了SH2和DBD靶向抑制劑外，還鑒定了幾種具有未定義或非經(jīng)典STAT結(jié)合口袋的化合物。這些抑制劑通常通過間接機(jī)制或靶向多種途徑起作用，使其分類和臨床解釋復(fù)雜化。臨床上最先進(jìn)的STAT3抑制劑是napabucasin（BBI608），它已經(jīng)在實體瘤中進(jìn)行了多次III期試驗。Napabucasin被NAD（P）H：醌氧化還原酶1（NQO1）生物活化，導(dǎo)致活性氧（ROS）產(chǎn)生，DNA損傷和STAT3磷酸化抑制。盡管最初是作為STAT3抑制劑開發(fā)的，但napabucasin的抗癌作用可能是通過氧化還原應(yīng)激和干性抑制的組合介導(dǎo)的。Napabucasin不結(jié)合SH2結(jié)構(gòu)域，未發(fā)表的數(shù)據(jù)表明它占據(jù)SH2和DBD之外的口袋，誘導(dǎo)DNA結(jié)合和接頭區(qū)域的構(gòu)象變化。盡管有令人鼓舞的臨床前數(shù)據(jù)，但napabucasin未顯示出一致的臨床益處。在胃癌的III期BRIGHTER試驗中，與單獨使用紫杉醇相比，napabucasin聯(lián)合紫杉醇并不能提高總生存率。在其他試驗中也觀察到類似的結(jié)果。

STAT降解劑

PROTAC的出現(xiàn)改變了STAT靶向的策略。第一個STAT降解劑是使用基于結(jié)構(gòu)的方法設(shè)計的，起源于可逆的STAT3 SH2結(jié)構(gòu)域抑制劑�；�于此開發(fā)的TSM-1以納摩爾親和力結(jié)合STAT3，并且當(dāng)與CRBN配體來那度胺連接時，誘導(dǎo)STAT3的有效和選擇性降解。TSM-1在臨床前模型中表現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性。目前，最領(lǐng)先的STAT3降解劑是Kymera Therapeutics的KT-333，它已經(jīng)完成了淋巴瘤，T細(xì)胞白血病和實體瘤患者的I期臨床試驗（NCT05225584）。

除STAT3外，還開發(fā)了STAT5和STAT6降解劑。AK-2292是源自高親和力SH2結(jié)構(gòu)域配體的選擇性STAT5A/B降解物。AK-2292在正常組織和慢性粒細(xì)胞白血病異種移植物中顯示出降解STAT5的有效活性。類似地，AK-1690是第一種有效且選擇性的STAT6降解劑，使用高親和力配體和CRBN募集開發(fā)。AK-1690實現(xiàn)納摩爾降解效力并有效消耗小鼠肝臟和肺組織中的STAT6。

-06-

結(jié)語

異常的細(xì)胞因子環(huán)境或體細(xì)胞突變導(dǎo)致JAK-STAT信號失調(diào)，是許多人類疾病的基礎(chǔ)，并促進(jìn)了對該途徑靶向藥物的積極開發(fā)。小分子JAK抑制劑已成為幾種自身免疫性和炎性疾病以及一些血液疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。盡管它們具有明顯的臨床益處，但大多數(shù)JAK抑制劑都帶有限制其使用的黑匣子警告。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，這些藥物主要控制癥狀，而在風(fēng)濕性疾病中，幾乎一半的患者無法實現(xiàn)長期緩解。STAT抑制劑的開發(fā)業(yè)受到具有挑戰(zhàn)性的成藥性阻礙，目前還沒有臨床批準(zhǔn)的STAT抑制劑。因此，提高治療效果，選擇性和安全性仍然是JAK-STAT靶向治療發(fā)展的中心重點。

從非選擇性I型JAK抑制劑到高選擇性PKD靶向劑和STAT降解劑，技術(shù)創(chuàng)新不斷推動著療效和安全性邊界的拓展。隨著對疾病生物學(xué)理解的加深以及新型藥物模式的涌現(xiàn)，JAK-STAT抑制劑有望在更廣泛的適應(yīng)癥中實現(xiàn)個體化、變革性的治療，最終改善全球數(shù)百萬患者的臨床結(jié)局和生活質(zhì)量。

參考資料：

Pharmacological targeting of the JAK-STAT pathway: new concepts and emerging indications. Nat Rev Drug Discov.2026 Jan 5.

       原文標(biāo)題 : 靶向JAK-STAT途徑藥物開發(fā)的最新研究進(jìn)展