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引言

近幾十年來(lái)，治療性抗體領(lǐng)域發(fā)生了巨大變化，從傳統(tǒng)的單克隆抗體發(fā)展到能夠引發(fā)精確免疫反應(yīng)的高度工程化構(gòu)建體。單克隆抗體最初以其抗原特異性靶向而聞名，為免疫治療提供了基礎(chǔ)，與小分子藥物相比具有更好的特異性。然而，它們對(duì)單靶結(jié)合的依賴(lài)性和在復(fù)雜疾�。ㄈ绨┌Y）中的有限功效，需要開(kāi)發(fā)更先進(jìn)的抗體形式。涉及兩種不同抗原或表位的雙特異性抗體（bsAb）和靶向三種或更多種的多特異性抗體（msAb）已成為未滿足臨床需求的通用解決方案。

在這些創(chuàng)新中，T細(xì)胞接合器（TCE）抗體代表了重大進(jìn)步。TCE被設(shè)計(jì)為bsAb和msAb，將T細(xì)胞與病理靶點(diǎn)，如腫瘤相關(guān)抗原（TAA）或自身反應(yīng)性抗原，聯(lián)系起來(lái)，從而重定向T細(xì)胞活性以對(duì)抗腫瘤和自身免疫性疾病。通過(guò)結(jié)合T細(xì)胞上的CD3受體和疾病相關(guān)抗原，TCE實(shí)現(xiàn)了有效和特異性的細(xì)胞消除，超過(guò)了傳統(tǒng)單克隆抗體的間接機(jī)制，例如抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性。這種方法在腫瘤學(xué)中顯示出特別的前景，并且在自身免疫疾病中，它們也能夠?qū)崿F(xiàn)靶向免疫調(diào)節(jié)。

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一、T細(xì)胞接合器的作用機(jī)制

TCE功能的核心是它們橋接T細(xì)胞和靶細(xì)胞的能力，從而重定向針對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。主要機(jī)制涉及T細(xì)胞受體（TCR）復(fù)合物的CD3ε亞基和TAA（例如白血病細(xì)胞上的CD19或骨髓瘤細(xì)胞上的GPRC5D）的同時(shí)結(jié)合。這種物理束縛形成免疫突觸，模仿自然T細(xì)胞活化，同時(shí)繞過(guò)通過(guò)主要組織相容性復(fù)合物（MHC）分子進(jìn)行抗原呈遞的需要。突觸形成后，T細(xì)胞釋放穿孔素和顆粒酶，誘導(dǎo)靶細(xì)胞壞死，同時(shí)分泌細(xì)胞因子（如IFN-γ， TNF-α），從而放大免疫反應(yīng)。對(duì)于多特異性TCE，額外的結(jié)合域可以調(diào)節(jié)這一過(guò)程。共刺激靶標(biāo)，例如CD28和4-1BB，增強(qiáng)T細(xì)胞增殖和活化，而與檢查點(diǎn)抑制劑（例如抗PD-1/PD-L1）的結(jié)合可以抵消T細(xì)胞耗竭，進(jìn)一步優(yōu)化治療效果。

這種機(jī)制的效率取決于幾個(gè)因素的相互作用：CD3結(jié)合臂的親和力，過(guò)度親和力可能引發(fā)脫靶效應(yīng)和細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），而親和力不足會(huì)限制功效；抗原結(jié)合臂的表位特異性，以及免疫突觸的空間方向。

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二、T細(xì)胞接合器開(kāi)發(fā)中的挑戰(zhàn)

TCE的臨床成功突顯了它們的變革潛力，但它們的發(fā)展充滿了挑戰(zhàn)，必須解決這些挑戰(zhàn)才能充分實(shí)現(xiàn)其治療前景。這些障礙包括靶向腫瘤外的毒性，CRS，以及TAA損失和T細(xì)胞功能障礙，每一個(gè)都需要?jiǎng)?chuàng)新的解決方案來(lái)確保療效，可擴(kuò)展性和患者耐受性。

靶向非腫瘤毒性

TCE的主要安全性問(wèn)題是靶向腫瘤外毒性，其中TCE與健康細(xì)胞上的抗原結(jié)合，導(dǎo)致意外的組織損傷。例如，在正常組織上以低水平表達(dá)的抗原如CD19或B細(xì)胞成熟抗原（BCMA），可以觸發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的針對(duì)這些細(xì)胞的細(xì)胞毒性，導(dǎo)致劑量限制性毒性（DLT）。在B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血�。˙-ALL）中，blinatumomab（CD3×CD19）誘導(dǎo)短暫性B細(xì)胞發(fā)育不全，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，而多發(fā)性骨髓瘤（MM）的BCMA靶向TCE引起低丙種球蛋白血癥，損害免疫功能。這個(gè)問(wèn)題在實(shí)體瘤中特別明顯，其中抗原通常存在于重要器官或正常組織上。

為了減輕這些風(fēng)險(xiǎn)，正在研究幾種策略，包括關(guān)鍵選擇在腫瘤中高表達(dá)而在正常組織中低表達(dá)或不表達(dá)的TAA以增強(qiáng)特異性。以CLDN18.2和新興靶點(diǎn)CDH17為例，兩者在腫瘤中高表達(dá)，而在正常組織中僅表達(dá)于緊密連接處，因此展示了其特異性表達(dá)模式。CLDN18.2/CD3 bsAbs，如IBI389和QLS31905，已在臨床試驗(yàn)中顯示出優(yōu)異的療效和安全性。其他方法包括調(diào)整CD3結(jié)合親和力以減少過(guò)度的T細(xì)胞活化、使用蛋白酶可切割連接子進(jìn)行條件性激活以在腫瘤微環(huán)境中激活TCEs、需要兩種TAA共表達(dá)的雙抗原靶向，以及允許免疫適應(yīng)的逐步給藥。

細(xì)胞因子釋放綜合征與免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征

TCE療法盡管前景廣闊，但由于T細(xì)胞過(guò)度刺激導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件（如細(xì)胞因子釋放綜合征和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征）而面臨重大安全挑戰(zhàn)。CRS由促炎細(xì)胞因子（如IL-6和TNF-α）的過(guò)度釋放驅(qū)動(dòng)，通常表現(xiàn)為高熱、低血壓和呼吸窘迫，并且一直是針對(duì)血液惡性腫瘤的CD3靶向TCE試驗(yàn)中的劑量限制性毒性。管理通常涉及使用托珠單抗（一種IL-6受體拮抗劑）或皮質(zhì)類(lèi)固醇來(lái)預(yù)防危及生命的后果。

ICANS與中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫激活有關(guān)，表現(xiàn)為從意識(shí)模糊、震顫到嚴(yán)重癲癇發(fā)作和腦病等癥狀，對(duì)患者安全和生活質(zhì)量構(gòu)成進(jìn)一步風(fēng)險(xiǎn)。此外，Amgen開(kāi)發(fā)的DLL3/CD3雙特異性抗體tarlatamab已獲批用于小細(xì)胞肺癌，但其附帶黑框警告，提示可能引起嚴(yán)重或危及生命的CRS和ICANS。這表明TCE療法在CRS和ICANS方面仍有改進(jìn)空間。

為了解決這些問(wèn)題，正在探索創(chuàng)新策略，包括微調(diào)CD3結(jié)合親和力以緩和T細(xì)胞活化、選擇高度腫瘤特異性的TAA以減少脫靶效應(yīng)，以及實(shí)施逐步給藥以允許免疫適應(yīng)。

腫瘤相關(guān)抗原丟失

TAA丟失是TCE持續(xù)療效的重大障礙，損害了其維持治療反應(yīng)的能力。當(dāng)癌細(xì)胞作為對(duì)TCE介導(dǎo)的T細(xì)胞細(xì)胞毒性的反應(yīng)而下調(diào)或失去靶抗原（如CD19、BCMA或GPRC5D）的表達(dá)時(shí)，就會(huì)發(fā)生這種情況，導(dǎo)致抗原逃逸和疾病復(fù)發(fā)。

臨床證據(jù)強(qiáng)調(diào)了這一挑戰(zhàn)。例如，在接受blinatumomab治療的B-ALL患者中，CD19陰性復(fù)發(fā)在不同研究中被觀察到，發(fā)生率在5%到15%之間，在特定的CAR-T治療背景下，比率高達(dá)20%，盡管單獨(dú)使用blinatumomab時(shí)較少見(jiàn)。同樣，在接受teclistamab治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，BCMA丟失已被確定為關(guān)鍵的耐藥機(jī)制，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)將復(fù)發(fā)與BCMA表達(dá)減少或缺失聯(lián)系起來(lái)。為了應(yīng)對(duì)TAA丟失，正在探索同時(shí)靶向多個(gè)TAA的多特異性TCEs等策略，以最大限度地減少抗原逃逸的可能性并增強(qiáng)治療持久性。

T細(xì)胞功能障礙與耗竭

T細(xì)胞功能障礙和耗竭對(duì)TCE的開(kāi)發(fā)構(gòu)成重大挑戰(zhàn)。在腫瘤微環(huán)境中，T細(xì)胞由于持續(xù)的抗原暴露而常常變得耗竭，導(dǎo)致抑制性受體（如PD-1、TIM-3和LAG-3）上調(diào)。這種耗竭會(huì)降低T細(xì)胞的活化、功能和對(duì)基于抗體的治療的反應(yīng)性。

T細(xì)胞異質(zhì)性進(jìn)一步使抗體靶向復(fù)雜化。腫瘤浸潤(rùn)T細(xì)胞具有多樣性，只有一小部分是腫瘤特異性的。確保雙特異性或三特異性抗體靶向并活化腫瘤特異性T細(xì)胞亞群具有挑戰(zhàn)性。此外，腫瘤微環(huán)境會(huì)破壞T細(xì)胞代謝。腫瘤細(xì)胞消耗營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，剝奪了T細(xì)胞必需的資源。腫瘤微環(huán)境中的抑制性代謝物進(jìn)一步抑制T細(xì)胞活性。

為了克服這些挑戰(zhàn)，采用了多模式策略。設(shè)計(jì)有共刺激信號(hào)的三特異性抗體可選擇性增強(qiáng)腫瘤特異性T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能，同時(shí)最小化脫靶效應(yīng)。伴隨的檢查點(diǎn)阻斷可抵消由持續(xù)抗原暴露和腫瘤微環(huán)境抑制誘導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭，恢復(fù)強(qiáng)大的T細(xì)胞活性。此外，γδ T細(xì)胞銜接器可繞過(guò)αβ T細(xì)胞異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境免疫抑制。

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三、T細(xì)胞銜接器的設(shè)計(jì)與工程

TCE的治療潛力源于其先進(jìn)的設(shè)計(jì)和工程。與依賴(lài)單一靶點(diǎn)結(jié)合和間接效應(yīng)功能的傳統(tǒng)mAbs不同，TCEs結(jié)合多個(gè)靶點(diǎn)——T細(xì)胞上的CD3和腫瘤細(xì)胞上的TAA——以精確地重定向T細(xì)胞細(xì)胞毒性。其功效取決于多樣的結(jié)構(gòu)格式、作用機(jī)制的優(yōu)化以及抗體工程技術(shù)創(chuàng)新。

TCE的分子設(shè)計(jì)已顯著發(fā)展。早期的構(gòu)建體，如blinatumomab和mosunetuzumab，采用1:1結(jié)合格式。為了改善腫瘤選擇性，后續(xù)的TCEs轉(zhuǎn)變?yōu)?:1格式。一個(gè)突出的例子是glofitamab，它采用2:1構(gòu)型靶向CD20和CD3，并已獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。

一些TCEs也被設(shè)計(jì)為2:2格式以進(jìn)一步增強(qiáng)選擇性。例如，givastomig是一種四價(jià)雙特異性抗體，靶向腫瘤細(xì)胞上的CLDN18.2和免疫細(xì)胞上的4-1BB，利用IgG支架融合兩個(gè)scFvs。這種設(shè)計(jì)確保4-1BB的交聯(lián)和激活僅在同時(shí)結(jié)合CLDN18.2陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞和4-1BB陽(yáng)性免疫細(xì)胞時(shí)發(fā)生，從而最小化外周組織中的非特異性4-1BB激活�？傮w而言，2:1和2:2 TCE格式仍然是利用親合力效應(yīng)的首選設(shè)計(jì)，因?yàn)樗鼈冊(cè)鰪?qiáng)了腫瘤選擇性而不增加非特異性T細(xì)胞交聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)。

三特異性TCEs代表了TCE技術(shù)的高級(jí)演變，旨在通過(guò)靶向三個(gè)不同的分子實(shí)體來(lái)克服雙特異性構(gòu)建體的局限性。這些分子分為兩個(gè)功能類(lèi)別：增強(qiáng)腫瘤特異性和放大T細(xì)胞活化。第一類(lèi)通過(guò)靶向兩種TAA或單一TAA的雙表位以及CD3來(lái)提高腫瘤選擇性和敏感性。例如，一種靶向CD3、Ly6E和B7-H4的IgG樣三特異性TCE利用了它們?cè)谀[瘤中的頻繁共表達(dá)，而在正常組織中表達(dá)較弱至中等，從而優(yōu)化了特異性。類(lèi)似地，一種靶向CD3、P-鈣粘蛋白和間皮素的BiTE分子解決了靶向/脫腫瘤毒性風(fēng)險(xiǎn)，利用了它們?cè)趯?shí)體瘤中的共表達(dá)以及在正常組織中重疊減少的特點(diǎn)。這些設(shè)計(jì)提高了腫瘤識(shí)別精度，并最小化了對(duì)單一抗原表達(dá)的健康組織的脫靶效應(yīng)。

相比之下，第二類(lèi)專(zhuān)注于放大T細(xì)胞效應(yīng)功能并對(duì)抗免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，通過(guò)靶向CD3、單一TAA和共刺激分子。共刺激信號(hào)可增強(qiáng)T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生和存活。然而，其臨床試驗(yàn)曾因缺乏療效和安全問(wèn)題而暫停。另一個(gè)新興的免疫共刺激信號(hào)是CD2。值得注意的是，CD2在CD4+和CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)，其比率顯著超過(guò)CD28和4-1BB，表明其作為腫瘤中更有效的免疫治療靶點(diǎn)的潛力。這些結(jié)果突顯了TAA選擇和三特異性設(shè)計(jì)在平衡療效和安全性方面的關(guān)鍵作用。

早期TCEs的血漿半衰期短，而旨在延長(zhǎng)半衰期的TCE平臺(tái)正在不斷改進(jìn)。BiTEs（如blinatumomab）結(jié)構(gòu)緊湊且不含F(xiàn)c，能夠?qū)崿F(xiàn)有效的組織滲透和快速的T細(xì)胞活化。然而，其血清半衰期短，需要在臨床環(huán)境中持續(xù)靜脈輸注以維持活性暴露。延長(zhǎng)半衰期的策略之一是將Fc結(jié)構(gòu)域整合到TCE構(gòu)建體中。例如，tarlatamab是一種半衰期延長(zhǎng)的BiTE分子，可結(jié)合DLL3和CD3，并在關(guān)鍵研究中顯示出令人印象深刻的臨床療效，每?jī)芍芙o藥一次。除了HLE-BiTE，其他延長(zhǎng)半衰期的策略包括增強(qiáng)與白蛋白的結(jié)合，以及增強(qiáng)FcRn結(jié)合以通過(guò)改善pH依賴(lài)性回收來(lái)延長(zhǎng)抗體半衰期。

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四、T細(xì)胞銜接器抗體的臨床應(yīng)用

TCE已從實(shí)驗(yàn)性構(gòu)建體發(fā)展為臨床驗(yàn)證的治療藥物，在多種疾�。ò�括血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤）中顯示出顯著療效。除了癌癥，TCEs正在成為通過(guò)靶向免疫調(diào)節(jié)治療自身免疫性疾病的工具。

腫瘤學(xué)中的T細(xì)胞接合器

TCE抗體已成為腫瘤學(xué)中的關(guān)鍵治療策略，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和越來(lái)越多的實(shí)體瘤中取得了顯著成功。截至2025年5月，自2014年以來(lái)，已有12種TCE獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)，其中9種針對(duì)MM，濾泡性淋巴瘤和DLBCL等血液系統(tǒng)惡性腫瘤。這些藥物例證了TCE以臨床精確度重定向T細(xì)胞細(xì)胞毒性的能力。

在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，blinatumomab成為FDA于2014年批準(zhǔn)用于R/R B-ALL的第一種TCE。通過(guò)將T細(xì)胞與表達(dá)CD19的白血病母細(xì)胞連接，它誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞快速裂解，在經(jīng)過(guò)嚴(yán)重預(yù)處理的患者中產(chǎn)生40%–50%的完全緩解率。它的成功促進(jìn)了TCE的進(jìn)一步發(fā)展，導(dǎo)致針對(duì)CD19，CD20，BCMA和GPRC5D的批準(zhǔn)。例如，elranatamab是2023年批準(zhǔn)用于R/R MM的BCMA/CD3 TCE，其總體緩解率超過(guò)60%，對(duì)先前治療具有抗性的疾病具有持續(xù)反應(yīng)。

實(shí)體瘤帶來(lái)了更大的挑戰(zhàn)，包括物理基質(zhì)屏障，免疫抑制微環(huán)境和抗原異質(zhì)性，但TCE正在發(fā)展。Tebentafusp是一種靶向HLA-a*02:01陽(yáng)性葡萄膜黑色素瘤（UM）中g(shù)p100的TCR/CD3雙特異性融合蛋白，于2022年成為第一個(gè)被批準(zhǔn)用于實(shí)體瘤的TCE，將1年生存率提高到73%，而檢查點(diǎn)抑制劑為59%。同樣，tarlatamab（一種DLL3/CD3 bsAb）在2024年獲得了SCLC的加速批準(zhǔn)，在選擇有限的疾病中ORR為40%。這些進(jìn)展證明了TCE的適應(yīng)性，盡管滲透和免疫抑制仍然是關(guān)鍵障礙。

在這些成功的基礎(chǔ)上，TCE的臨床管線仍然強(qiáng)大，截至2025年5月，有數(shù)十個(gè)候選處于第1-3臨床階段。下一代TCE解決了半衰期短，脫靶效應(yīng)，CRS和TAA損失等限制。例如，對(duì)于SCLC和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，MK-6070（DLL3/CD3/HSA）處于第二階段，結(jié)合了用于延長(zhǎng)藥代動(dòng)力學(xué)的Fc結(jié)構(gòu)域。同樣，靶向GPRC5D和BCMA以對(duì)抗抗原丟失和腫瘤異質(zhì)性的三特異性TCE SIM0500處于R/R MM的第一階段，反映了正在進(jìn)行的改進(jìn)TCE技術(shù)的努力。

自身免疫性疾病中的T細(xì)胞接合器

除腫瘤學(xué)外，TCE抗體因其在自身免疫性疾病中的潛力而備受關(guān)注，其中精確的免疫調(diào)節(jié)可以解決未滿足的需求。傳統(tǒng)療法，如皮質(zhì)類(lèi)固醇或靶向廣泛免疫途徑的生物制劑（如TNF-α），通常缺乏特異性，導(dǎo)致全身免疫抑制和副作用。TCE通過(guò)消耗致病性免疫細(xì)胞或重定向T細(xì)胞活性以恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)提供了有針對(duì)性的替代方案。

使用TCE的B細(xì)胞耗竭療法是治療自身抗體驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病的非常有前景的方法。通過(guò)靶向B細(xì)胞和漿細(xì)胞上的CD19，CD20，BAFF-R和BCMA等抗原，TCE有效地消耗了這些細(xì)胞，為自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病提供了強(qiáng)有力的治療。Blinatumomab已成功治療難治性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）和gMG患者，通過(guò)T細(xì)胞毒性消耗CD19陽(yáng)性B細(xì)胞來(lái)降低疾病活性和自身抗體水平。Teclistamab是一種CD3/BCMA TCE，在治療系統(tǒng)性硬化癥，特發(fā)性炎性肌炎和IgG4相關(guān)疾病方面顯示出有希望的臨床結(jié)果，證實(shí)靶向漿細(xì)胞的TCE是治療自身免疫性疾病的有價(jià)值的方法。

目前，全球正在研究許多TCE的自身免疫適應(yīng)癥，主要針對(duì)CD3×CD19，CD3×CD20和CD3×BCMA組合。此外，正在開(kāi)發(fā)三特異性TCE，例如靶向CD3×CD19×BCMA，CD3×CD19×CD20和CD3×CD28×CD19的TCE，以在更廣泛的條件下有效消耗致病性B細(xì)胞。

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五、未來(lái)方向與展望

隨著TCE鞏固其在免疫治療中的地位，它們的未來(lái)取決于擴(kuò)大其治療范圍，增強(qiáng)靶向細(xì)胞消除，并將其整合到綜合治療策略中。靶標(biāo)選擇，組合方法和遞送技術(shù)的進(jìn)步具有解鎖新應(yīng)用的潛力，特別是對(duì)于實(shí)體瘤和自身免疫性疾病等復(fù)雜疾病。

新型靶點(diǎn)與靶點(diǎn)組合

擴(kuò)大抗原庫(kù)仍然是一個(gè)關(guān)鍵的前沿。雖然目前的TCE主要靶向CD19、CD20或BCMA，但新興的新抗原和TAA（如CDH17、LY6G6D、ENPP3）為提高腫瘤學(xué)的特異性提供了機(jī)會(huì)。比如JNJ-79635322，涉及多種TAA或共刺激分子（例如4-1BB，CD28，CD2）的多特異性TCE可以克服抗性并增強(qiáng)T細(xì)胞持久性。JNJ-79635322是一種正在臨床試驗(yàn)中研究的三特異性TCE。具體而言，其分子設(shè)計(jì)能夠通過(guò)結(jié)合兩種骨髓瘤抗原的“雙重鎖定”效應(yīng)增強(qiáng)骨髓瘤細(xì)胞靶向，從而能夠更全面地靶向骨髓瘤細(xì)胞，包括BCMA-/GPRC5D+，BCMA+/GPRC5D-和雙BCMA+/GPRC5D+亞群，從而防止抗原逃逸。在2025年ASCO會(huì)議上，JNJ-79635322的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，在100 mg Q4W的推薦2期劑量下，在三重暴露的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者（未接受過(guò)BCMA/GPRC5D靶向治療）中，客觀緩解率達(dá)到100%，12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為95%。

EVOLVE104代表了另一種創(chuàng)新的TCE設(shè)計(jì)，這是一種針對(duì)實(shí)體瘤首創(chuàng)的三特異性分子，它獨(dú)特地靶向ULBP2/5/6，同時(shí)通過(guò)EVOLVE平臺(tái)結(jié)合CD2和CD3。利用同一平臺(tái)開(kāi)發(fā)的EVOLVE-105的體外研究表明，其腫瘤殺傷效力與glofitamab的活性相當(dāng)，同時(shí)誘導(dǎo)更低的細(xì)胞因子釋放。CD2的共刺激作用需要進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)來(lái)確認(rèn)其療效和安全性。

將免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)整合到TCE設(shè)計(jì)中已成為一種變革性策略。HY05350（一種PD-L1/MSLN/CD3三特異性TCE）同時(shí)通過(guò)CD3募集T細(xì)胞，通過(guò)MSLN/PD-L1靶向腫瘤細(xì)胞，并解除PD-L1介導(dǎo)的免疫抑制，從而觸發(fā)更強(qiáng)的T細(xì)胞活化。 

除了TAA靶向，通過(guò)替代性T細(xì)胞受體優(yōu)化T細(xì)胞銜接特異性可以提高安全性。SAR444200是首個(gè)基于NANOBODY®的TCE臨床候選藥物，可結(jié)合TCRαβ和GPC3以共同銜接T細(xì)胞和GPC3陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞，誘導(dǎo)T細(xì)胞依賴(lài)性細(xì)胞毒性，同時(shí)減少細(xì)胞因子釋放綜合征并擴(kuò)大治療窗口。然而，其1期臨床研究中的客觀緩解率為0%，表明TCR結(jié)合可能未產(chǎn)生明確的臨床益處。此外，AZD9793（一種新型CD8引導(dǎo)的TCE）是一種不對(duì)稱(chēng)的三特異性IgG1單克隆抗體，具有兩個(gè)結(jié)合人GPC3的Fab結(jié)構(gòu)域、一個(gè)結(jié)合人TCR的VHH結(jié)構(gòu)域和一個(gè)靶向CD8的VHH結(jié)構(gòu)域。與廣泛激活CD3 T細(xì)胞的傳統(tǒng)TCEs不同，AZD9793優(yōu)先通過(guò)CD8/TCR結(jié)合銜接CD8 T細(xì)胞，驅(qū)動(dòng)強(qiáng)大的腫瘤殺傷，同時(shí)最小化CD4 T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子分泌。 

在自身免疫性疾病中，未來(lái)的一個(gè)關(guān)鍵方向是識(shí)別B細(xì)胞以外的致病性細(xì)胞上的特異性抗原，并開(kāi)發(fā)靶向TCEs進(jìn)行治療。另外，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中靶向雙重致病細(xì)胞類(lèi)型（例如B細(xì)胞和漿細(xì)胞）或摻入CD28等共刺激信號(hào)可以實(shí)現(xiàn)更全面的免疫調(diào)節(jié)。例如，用于自身免疫性疾病治療的靶向CD19/CD28/CD3的三特異性TCE CC312結(jié)合了CD28共刺激信號(hào)，以防止T細(xì)胞耗竭并增強(qiáng)T細(xì)胞參與功效。在一項(xiàng)針對(duì)5名SLE患者的1期臨床試驗(yàn)中，CC312給藥導(dǎo)致SLEDAI-2K評(píng)分顯著降低，外周血CD19+B細(xì)胞顯著消耗。進(jìn)一步的療效驗(yàn)證需要額外的臨床數(shù)據(jù)。

目前，TCE技術(shù)已經(jīng)從最初的“單靶點(diǎn)，廣泛激活”模型發(fā)展到以“多靶點(diǎn)協(xié)同，精確調(diào)控和跨領(lǐng)域應(yīng)用”為特征的新階段：在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，通過(guò)抗原組合，T細(xì)胞亞群優(yōu)先激活和免疫檢查整合等設(shè)計(jì)，包括抗原逃逸，CRS毒性和T細(xì)胞耗竭在內(nèi)的核心挑戰(zhàn)正在逐步得到解決。然而，重要的是要注意，將TCE技術(shù)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐仍然需要克服三個(gè)關(guān)鍵障礙：“目標(biāo)驗(yàn)證的準(zhǔn)確性”，“臨床劑量窗口的控制”和“長(zhǎng)期安全性評(píng)估”。

基于T細(xì)胞受體的T細(xì)胞接合器

基于TCR模擬抗體的TCE（TCRm TCE）代表了一種獨(dú)特的進(jìn)化，利用TCR樣特異性靶向MHC分子呈遞的細(xì)胞內(nèi)抗原。與結(jié)合表面抗原的傳統(tǒng)TCE不同，TCRm TCE與肽-MHC復(fù)合物結(jié)合，從而能夠獲得更廣泛的腫瘤特異性靶標(biāo)。這種方法在UM等實(shí)體瘤中取得了成功，tebentafusp提高了生存率。

開(kāi)發(fā)TCRm抗體面臨重大障礙，包括難以選擇高度腫瘤特異性pMHC復(fù)合物以最大程度地降低腫瘤外毒性，實(shí)現(xiàn)高親和力和肽選擇性以避免交叉反應(yīng)，解決限制患者適用性的20000多個(gè)HLA等位基因的巨大多樣性，對(duì)抗MHC-I下調(diào)等腫瘤逃逸機(jī)制，克服難以調(diào)和抗體-TCR結(jié)構(gòu)能量差異的技術(shù)平臺(tái)限制。

展望未來(lái)，用于新抗原pMHC結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和高通量篩選的AI驅(qū)動(dòng)工具（例如RFdiffusion，AlphaFold）的進(jìn)步將增強(qiáng)目標(biāo)識(shí)別。新興的三特異性形式（例如WT1/CD3/4-1BB三特異性抗體，即使MHC表達(dá)低也能維持T細(xì)胞功能）有望擴(kuò)大患者覆蓋范圍，提高治療精度，并對(duì)抗腫瘤逃逸。將這些技術(shù)與聯(lián)合療法相結(jié)合，例如將TCRm TCE或基于TCRm的三特異性抗體與檢查點(diǎn)抑制劑配對(duì)，可以顯著提高對(duì)實(shí)體瘤的療效，為改變癌癥治療結(jié)果的可擴(kuò)展的現(xiàn)成免疫療法鋪平道路。

條件性激活的T細(xì)胞銜接器

條件性活性抗體被設(shè)計(jì)為利用腫瘤微環(huán)境特征（如金屬蛋白酶水平升高、低pH和高ATP濃度）來(lái)增強(qiáng)特異性并最小化脫靶效應(yīng)。例如，抗體可以用金屬蛋白酶可切割的多肽進(jìn)行掩蔽，在正常組織中阻斷表位結(jié)合，直到被腫瘤特異性蛋白酶激活。類(lèi)似地，pH敏感設(shè)計(jì)在酸性腫瘤環(huán)境中表現(xiàn)出高親和力，但在中性條件下表現(xiàn)出低親和力或無(wú)親和力，從而將活性限制在腫瘤中。Chugai的ATP介導(dǎo)的開(kāi)關(guān)抗體需要ATP結(jié)合才能進(jìn)行抗原接合，利用腫瘤中的高ATP水平進(jìn)行選擇性激活。

像Janux Therapeutics、Takeda、Vir、Harpoon Therapeutics、Revitope Oncology和Zymeworks這樣的公司正在引領(lǐng)這一領(lǐng)域。此外，像KGX105這樣的候選藥物（一種EGFR×CD3雙特異性抗體的前藥）結(jié)合了雙重掩蔽和與白蛋白結(jié)合的結(jié)構(gòu)域，以延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期。

條件性活性TCEs面臨重大的臨床瓶頸，大多數(shù)候選藥物尚未經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證。核心問(wèn)題是腫瘤微環(huán)境激活不可控：腫瘤微環(huán)境異質(zhì)性（例如金屬蛋白酶表達(dá)可變）導(dǎo)致一些患者活化不足，而腫瘤微環(huán)境特異性分子在非腫瘤組織中的低水平則引發(fā)過(guò)早的全身性活化（例如細(xì)胞因子釋放綜合征）。CytomX的掩蔽EGFR×CD3 TCE CX-904因療效不佳而終止，這突顯了平衡活化效率和特異性的挑戰(zhàn)。一個(gè)值得注意的例子是JANX007，這是一種利用Janux的TRACTr平臺(tái)開(kāi)發(fā)的靶向PSMA和CD3的TCE，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌。在1a期研究中，JANX007在16名轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者中顯示出強(qiáng)大的療效，實(shí)現(xiàn)了100%的PSA50下降、63%的PSA90下降和31%的PSA99下降；持久緩解（≥12周時(shí)PSA50和PSA90下降分別為75%和50%）；50%的客觀緩解率和63%的疾病控制率。其安全性特征可耐受。高劑量下和在更大患者群體中的療效需要進(jìn)一步關(guān)注。

總體而言，條件性活性TCEs憑借其腫瘤微環(huán)境靶向激活特性，已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的一個(gè)關(guān)鍵方向。然而，它們?nèi)孕杩朔�兩個(gè)主要障礙：活化精度和臨床轉(zhuǎn)化。隨著開(kāi)發(fā)平臺(tái)的不斷優(yōu)化和成熟，以及更多臨床數(shù)據(jù)的積累，這些藥物有望成為治療難治性腫瘤的核心工具，為患者帶來(lái)益處。

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結(jié)語(yǔ)

TCE已成為一類(lèi)變革性的治療藥物，在治療癌癥和自身免疫性疾病方面顯示出巨大的潛力。通過(guò)將T細(xì)胞與靶細(xì)胞精確橋接，這些抗體推動(dòng)了免疫治療的重大進(jìn)展，在淋巴瘤和R/R MM等血液系統(tǒng)惡性腫瘤中觀察到了明顯的臨床突破。在自身免疫性疾病中，盡管處于早期發(fā)展階段，但TCE已經(jīng)產(chǎn)生了有希望的臨床前和臨床結(jié)果。

盡管如此，疾病領(lǐng)域仍然存在嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。在實(shí)體瘤中，諸如CRS，脫靶抗原效應(yīng)和有限的T細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤微環(huán)境中的障礙仍然是重要的障礙。在自身免疫環(huán)境中，深層組織清除，持續(xù)療效和長(zhǎng)期安全性等問(wèn)題需要進(jìn)一步探索。為了解決這些局限性，正在進(jìn)行的優(yōu)先考慮創(chuàng)新策略的努力，包括新的靶標(biāo)組合，優(yōu)化分子設(shè)計(jì)以及開(kāi)發(fā)組合療法，例如將TCE與檢查點(diǎn)抑制劑或細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑配對(duì)，有望推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展。隨著這些創(chuàng)新的推進(jìn)，TCE抗體將成為現(xiàn)代免疫療法的基石。通過(guò)實(shí)現(xiàn)高度靶向的免疫調(diào)節(jié)，TCE有望提供個(gè)性化，有效的治療方法，以改善從癌癥到自身免疫性疾病等多種疾病的患者預(yù)后和生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

Bispecific and multispecific T-cell engagers: advancing the future of immunotherapy. Antibody Therapeutics, 2026, tbaf026

       原文標(biāo)題 : 雙特異性與多特異性T細(xì)胞結(jié)合器：推進(jìn)免疫治療的未來(lái)