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自免ADC走到爆發(fā)前夜

2026-01-21 14:17

ADC已成為當(dāng)前創(chuàng)新藥領(lǐng)域最具確定性的治療策略之一。

在今年的摩根大通醫(yī)療健康大會上，多家MNC在研發(fā)規(guī)劃中明確將ADC納入核心技術(shù)平臺——無論是單藥研發(fā)還是聯(lián)合治療方案，ADC在腫瘤管線中的權(quán)重持續(xù)提升，成為巨頭布局的核心方向。

但ADC的潛力上限，遠(yuǎn)不止于腫瘤領(lǐng)域。從治療邏輯來看，ADC“精準(zhǔn)靶向+強(qiáng)效殺傷”的特性，恰好契合了自身免疫性疾病對“精準(zhǔn)干預(yù)、長期控制”的核心需求。

事實上，自免ADC的探索早已啟動。作為全球自免領(lǐng)域的龍頭企業(yè)，艾伯維率先邁出嘗試步伐。只是不幸運(yùn)的是，其兩款自免ADC藥物ABBV-3373與ABBV-154，分別因成藥性不足、糖皮質(zhì)激素暴露風(fēng)險等問題相繼終止研發(fā)，為賽道留下了經(jīng)驗與挑戰(zhàn)。

但先驅(qū)者的折戟并未阻擋探索的腳步。如今，在自免ADC這一新興賽道上，中國生物醫(yī)藥企業(yè)已從追隨者變?yōu)楹诵膮⑴c者。映恩生物、恒瑞醫(yī)藥、先聲藥業(yè)等多家國內(nèi)藥企，均已布局多款自免ADC管線并推進(jìn)至臨床階段。

盡管目前ADC驅(qū)動的自免疾病精準(zhǔn)治療仍處于早期探索階段，其臨床價值與作用機(jī)制仍需更具確定性的臨床數(shù)據(jù)支撐，但不可否認(rèn)的是，一場圍繞自免ADC的創(chuàng)新角逐大幕已悄然拉開。

/ 01 /下一代自免藥物

自身免疫疾病的藥物探索永不止步。

在過去二十年，部分自免疾病的治療經(jīng)歷了跨越式發(fā)展。從過去一線治療仍以激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑為主，到 TNF、IL-6、IL-17、BAFF、CD20 等靶點不斷被驗證，治療走向更精準(zhǔn)的方向，患者疾病活動度控制得到明顯改善。

不過，進(jìn)步空間仍然巨大。一方面，實現(xiàn)精準(zhǔn)治療的疾病仍只是少數(shù)；另一方面，即便是精準(zhǔn)治療，仍面臨療效、依從性、安全性等一系列問題。

因此，當(dāng)前自免領(lǐng)域仍存在真正未被滿足的需求。更精準(zhǔn)且長期可持續(xù)的免疫調(diào)節(jié)是 “下一代” 自免藥物的追求，ADC 在這一背景下顯得尤為具有潛力。

與腫瘤領(lǐng)域強(qiáng)調(diào) “細(xì)胞清除” 不同，自免 ADC 的核心是通過靶向特定表型的免疫細(xì)胞（如自身反應(yīng)性B細(xì)胞或T細(xì)胞），將有效載荷精準(zhǔn)遞送到致病免疫細(xì)胞，既能抑制炎癥反應(yīng)，又盡量保留整體免疫功能。

這種高靶向性和功能性去除的理念，意味著自免 ADC 同時具備更高療效和更低系統(tǒng)毒性。

更重要的是，自免疾病對治療的要求不僅是 “起效快”，還有長期控制。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等慢性自身免疫疾病中，免疫過度激活、持續(xù)失控是最典型的特征。

而 ADC 繼承了其抗體成分的藥代動力學(xué)優(yōu)勢，尤其是較長的血漿半衰期，使得與傳統(tǒng)小分子藥物相比，給藥頻率更低，可實現(xiàn)每周或數(shù)周一次的治療頻率。且 ADC 的靶向性使其所需劑量低于全身性治療，同時能保留穩(wěn)定的疾病控制效果。

正因如此，從腫瘤走向自免，ADC 的順利轉(zhuǎn)型在于其靶向性、遞送效率和安全性優(yōu)勢，恰好切中了傳統(tǒng)自免藥物長期以來的痛點。

/ 02 /先行者艾伯維

實踐早已開始。

修美樂專利懸崖后，Skyrizi、Rinvoq兩款自免藥物迅速補(bǔ)齊了艾伯維在自免領(lǐng)域的銷售增長，印證了其在該賽道的 “統(tǒng)治力”。

在腫瘤 ADC 尚未全面爆發(fā)之前，作為最早一批布局 ADC 的跨國藥企，艾伯維就已嘗試將 ADC 技術(shù)引入免疫炎癥領(lǐng)域，ABBV-3373 和 ABBV-154 便是該方向的兩個關(guān)鍵項目。

其中，ABBV-3373 以阿達(dá)木單抗為抗體骨架，連接糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑作為有效載荷，旨在將抗炎效應(yīng)直接傳遞給活化的免疫細(xì)胞。

早期臨床中，ABBV-3373 展現(xiàn)出令人印象深刻的療效信號：在一項針對中重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、頭對頭阿達(dá)木單抗的 2 期研究中，第 12 周時，ABBV-3373 組的 DAS28-CRP 評分降幅較阿達(dá)木單抗更顯著（-2.65 vs -2.29；p=0.022）。

值得注意的是，17 名在第 12 周達(dá)到低疾病活動度的患者，停藥后第 24 周仍有 70.6% 維持這一狀態(tài)，這一結(jié)果一度被視為自免 ADC 有望實現(xiàn)長期深度緩解的關(guān)鍵證據(jù)。

但問題也很快暴露。由于有效載荷屬于類固醇，長期暴露風(fēng)險始終存在。ABBV-3373 治療組報告了 4 例不良反應(yīng)事件，其中包括 1 例過敏性休克。

ABBV-154 也面臨類似挑戰(zhàn)。其前身為 ABBV-3373，艾伯維通過優(yōu)化連接子與有效載荷以提升成藥性。

盡管 ABBV-154 在風(fēng)濕性多肌痛的 2期臨床中，所有關(guān)鍵療效終點均實現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義上的改善，但研究中出現(xiàn) 2 例腫瘤事件，評估后認(rèn)為可能與藥物相關(guān)。且該藥與其他競品相比，獲益-風(fēng)險比不足，最終被艾伯維終止研發(fā)。

即便如此，艾伯維的退場并未終結(jié)這一技術(shù)路線，反而為行業(yè)釋放了關(guān)鍵信號：自免 ADC 的療效邏輯是成立的，且有望實現(xiàn)持續(xù)深度緩解。

/ 03 /差異化競爭開始了

如今，自免ADC越來越熱鬧了。雖然仍處于早期，但從靶點、劑型以及適應(yīng)癥選擇的“差異化”競爭已經(jīng)開始。

在靶點選擇上，B細(xì)胞、T細(xì)胞及其激活通路相關(guān)分子仍是自免ADC選擇的重點。BCMA、CD19、CD20等抗體靶點被重新挖掘在ADC的應(yīng)用潛力，還有IL-7R、IL-6、CD45等靶點在內(nèi)的ADC已完成了動物模型的驗證，涉及關(guān)節(jié)炎、移植預(yù)處理、皮膚硬化癥等多適應(yīng)癥。

Lifordi則代表了另一種思路，其自免ADC藥物L(fēng)FD-200靶向VISTA。VISTA是一種在免疫細(xì)胞上特異性表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，被抗體結(jié)合后可快速內(nèi)吞和細(xì)胞內(nèi)積累，有助于ADC載荷高效進(jìn)入靶細(xì)胞，同時降低脫靶毒性。