2026年開年，生物制藥界的最大焦點，當(dāng)屬Revolution。

據(jù)英國《金融時報》報道，默沙東正就收購生物科技公司Revolution展開深入談判，交易作價可能高達280億至320億美元。

消息一出，整個KRAS領(lǐng)域迎來集體狂歡——Erasca等相關(guān)企業(yè)股價應(yīng)聲大漲，國內(nèi)勁方醫(yī)藥、加科思等藥企也順勢走出連續(xù)上漲行情。

這場堪比輝瑞收購Seagen的超級并購傳聞，無疑印證了KRAS作為PD-1之后最大癌癥靶點的黃金地位。

不過，雖然Revolution占據(jù)優(yōu)勢，但這條黃金賽道的未來走向，仍存在諸多變數(shù)。

一方面，從Revolution的布局探索來看，泛（K）RAS抑制劑并非終局。日前，Revolution官宣啟動KRAS G12D抑制劑三期研究，以及悄悄啟動KRAS G12V抑制劑的一期研究，預(yù)示了針對G12X突變亞型的精準抑制劑仍有巨大探索價值，且存在與泛（K）RAS抑制劑聯(lián)合用藥的潛力。這意味著，后續(xù)臨床研發(fā)的演變?nèi)杂袠O大想象空間。

另一方面，Revolution自身的技術(shù)路線選擇，也留下了不少值得探討的問題：比如泛RAS是否為最優(yōu)解？僅抑制（K）RAS“激活態(tài)（ON）”是否足以實現(xiàn)理想治療效果？這一切，有待挑戰(zhàn)者揭曉答案。

可以說，KRAS領(lǐng)域的精彩角逐，才剛剛拉開序幕。

/ 01 /pan-（K）RAS不是終點

KRAS突圍不易。

KRAS靶點雖大，卻難以聚焦。因為突變位點太多，導(dǎo)致KRAS基因突變被分成了諸多細分子集，包括G12C、G12D、G13D突變等等。

極度分裂的情況下，KRAS靶點細分子集的患者群體規(guī)模并不大。以美國市場為例。如下圖所示，雖然美國每年新發(fā)腫瘤患者中，KRAS突變患者數(shù)量超過10萬人。但占比最高的G12D突變，新發(fā)患者人數(shù)不過5.1萬人，而像G12V、G12C等則是更少。

也正因此，雖然KRAS G12C抑制劑率先突圍，但市場都把目光放在pan-（K）RAS的研發(fā)上。

在這一領(lǐng)域，進度最快也最具野心的，是Revolution。其RMC-6236作為一款泛RAS抑制劑，在領(lǐng)域顯示出了十足的競爭力。

Revolution公布的泛RAS抑制劑RMC-6236的I期臨床試驗更新數(shù)據(jù)顯示，其在二線治療攜帶KRASG12X突變的患者中，客觀緩解率為35%、無進展生存期（PFS）為8.5個月，中位總生存期（OS）達13.1個月。

接受化療后二線及以上患者的有效治療方案非常緊缺，二線標(biāo)準治療的化療藥物僅有6%-17%的有效率，PFS為2-3.5個月。上述中位總生存期已經(jīng)超越當(dāng)下一線治療的OS數(shù)據(jù)，這也進一步凸顯了RMC-6236的臨床優(yōu)勢。

不過，雖然RMC-6236展現(xiàn)了極佳的潛力，但目前的統(tǒng)計數(shù)據(jù)仍局限于KRAS G12X靶向人群，其中KRAS G12X、KRAS G12D等細分突變?nèi)巳旱男Ч�尚不明確，由此也導(dǎo)致藥物臨床定位的精準度存疑。

這也就意味著，G12X抑制劑的再細分或許是仍然必要的。

/ 02 /G12X布局火力全開

Revolution近期的一系列動作，在佐證上述觀點。

首先，Revolution在JPM大會上透露，2026年將啟動KRAS G12D抑制劑RMC-9805的兩項三期臨床試驗，分別針對一線、一線肺癌。

這一決策雖在意料之外，卻也在情理之中——基于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，Revolution認為該藥物具備進一步推進的價值。

公司披露，在一期臨床試驗中，19例接受一線治療的患者，使用1200mg RMC-9805聯(lián)合mFOLFIRINOX化療方案，最佳客觀緩解率（ORR）達到63%。不過這一數(shù)據(jù)包含未確認的緩解病例；若僅統(tǒng)計已確認緩解的10例患者，ORR為53%。另有2例未確認緩解的病例仍在隨訪中，后續(xù)存在被確認緩解的可能。

Revolution雖未提供詳細的安全性數(shù)據(jù)，但明確表示相關(guān)不良事件“基本與單獨使用化療一致”。這一安全性表現(xiàn)為公司增添了信心，因此決定開展RMC-9805聯(lián)合化療的三期臨床試驗（Rasolute-305研究）。

隨著Revolution的最新表態(tài)，此前關(guān)于其已放棄RMC-9805的猜測也不攻自破。

值得注意的是，RMC-9805針對G12D突變的布局，與公司泛RAS抑制劑RMC-6236并非競爭關(guān)系，反而存在聯(lián)合用藥的潛力。其第二項針對的關(guān)鍵性試驗（Rasolute-309），就將評估RMC-9805聯(lián)合RMC-6236的治療效果。

從目前動態(tài)來看，對G12X突變亞型進行進一步細分，并聯(lián)合泛RAS抑制劑治療，已成為Revolution明確趨勢。

1月16日，Revolution在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了KRAS G12V抑制劑RMC-5127治療突變晚期實體瘤的一期臨床試驗。該試驗一方面將探索RMC-5127單藥的治療效果，另一方面也會考察其聯(lián)合泛RAS抑制劑或西妥昔單抗的治療方案。

顯而易見，G12X抑制劑與pan-（K）RAS抑制劑的定位問題，還有待繼續(xù)揭曉。

/ 03 /Revolution沒有給出的答案

（K）RAS領(lǐng)域的競爭，不僅涉及G12X亞型抑制劑與泛（K）RAS抑制劑的定位差異，還關(guān)乎技術(shù)路線的選擇。

不同藥物的作用機制截然不同，其臨床表現(xiàn)也注定會存在顯著分化。Revolution以“小步快跑”的節(jié)奏推進布局的同時，也為行業(yè)留下了三個值得深思的疑問。

第一，泛RAS是否為最優(yōu)解？

RAS蛋白包含KRAS、HRAS、NRAS三個家族成員，當(dāng)前泛RAS抑制劑主要分為兩類：一類是對三者無差別抑制（如RMC-6236），另一類則僅針對KRAS，不影響HRAS與NRAS。

但動物模型研究顯示，同時敲除KRAS、NRAS和HRAS會導(dǎo)致致命后果，這意味著泛RAS抑制劑想要在“有效抑制腫瘤”與“降低毒性”之間找到平衡劑量極具挑戰(zhàn)，潛在毒性風(fēng)險不容忽視。從作用邏輯來看，殺傷腫瘤的核心需求是抑制異常激活的KRAS，而HRAS、NRAS的正常功能可能需要避免被干擾。

那么，僅針對KRAS的泛KRAS抑制劑，是否會比覆蓋全RAS家族的泛RAS抑制劑具備更優(yōu)的安全性？

第二，僅抑制KRAS“激活態(tài)（ON）”是否足夠？

正常狀態(tài)下的KRAS如同一個可切換的“開關(guān)”：結(jié)合GTP時處于“激活態(tài)（ON）”，向細胞內(nèi)傳遞生長分裂信號；信號完成后，KRAS將GTP水解為GDP，轉(zhuǎn)為“失活態(tài)（OFF）”。

目前，Revolution的在研分子主要聚焦于抑制KRAS的“激活態(tài)（ON）”。但業(yè)內(nèi)存在一種觀點：若無法同時對兩種狀態(tài)的KRAS形成有效抑制，可能難以完全阻斷下游信號通路，進而容易引發(fā)耐藥性等問題，影響長期治療效果。

那么，僅抑制KRAS“激活態(tài)（ON）”是否足夠？

第三，技術(shù)路線選擇：小分子還是分子膠？

RMC-6236采用分子膠技術(shù)路線，其作用機制是誘導(dǎo)蛋白質(zhì)之間發(fā)生特異性相互作用，這對化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計與合成工藝提出了極高要求。因此，高昂的生產(chǎn)成本、藥物供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性，成為制約這類分子商業(yè)化落地的關(guān)鍵瓶頸。

與之相比，小分子路線的優(yōu)勢更為突出：合成工藝相對簡單，生產(chǎn)成本更低，具備更高的商業(yè)化可行性與可復(fù)制性。在商業(yè)化階段，更低的成本不僅能讓藥物定價更具市場競爭力，還能提升患者可及性；而穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝則能保障供應(yīng)鏈連續(xù)性，為全球臨床應(yīng)用與市場推廣奠定基礎(chǔ)。

當(dāng)然，療效與安全性是所有藥物的核心前提，成本考量需建立在這一基礎(chǔ)之上。但在滿足臨床需求的前提下，小分子路線能否形成顯著的成本優(yōu)勢與可及性優(yōu)勢，仍是影響技術(shù)路線競爭格局的關(guān)鍵變量。

總的來說，雖然Revolution市值超千億，但藥企對于（K）RAS的探索仍然處于起步階段，大家仍需要足夠多的時間去沉淀，這一領(lǐng)域也仍然充滿變數(shù)。

       原文標(biāo)題 : KRAS戰(zhàn)事剛起步