美國時(shí)間20日，禮來與基因編輯公司Precision BioSciences達(dá)成一項(xiàng)合作，開啟了對杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）基因療法的布局。

根據(jù)協(xié)議，禮來已預(yù)付了超過1億美元的資金，且將對Precision的普通股進(jìn)行3500萬美元的股權(quán)投資。最終，Precision公司將有資格在每個(gè)產(chǎn)品的潛在開發(fā)和商業(yè)化里程碑上獲得高達(dá)4．2億美元的資金。在這項(xiàng)合作中，Precision將領(lǐng)導(dǎo)臨床前研究和IND支持研究，而禮來則負(fù)責(zé)臨床開發(fā)和商業(yè)化。

長期以來，DMD便是藥企眼中的研發(fā)“深淵”，落得折戟沉沙結(jié)局的是大多數(shù)。而在禮來之前，輝瑞已經(jīng)在2016年買走了剛?cè)谫Y5000萬的基因編輯公司Bamboo Therapeutics。但直到今年5月份，輝瑞的研發(fā)在歷經(jīng)曲折后，才帶來了好消息。

而現(xiàn)在，禮來也緊隨其后斥資進(jìn)軍DMD基因療法。

布局DMD，禮來看中ARCUS技術(shù)

據(jù)悉，此次與禮來達(dá)成合作的Precision，是一家位于美國北卡羅來納州的基因編輯公司，其于2006年成立。而基于杜克大學(xué)此前的一項(xiàng)排名，Precision已經(jīng)在私營基因編輯公司中名列前茅。2019年，Precision在美國納斯達(dá)克上市。

當(dāng)目前大部分基因編輯公司都將主要精力放在CRISPR技術(shù)上時(shí)，Precision則側(cè)重于專有基因編輯技術(shù)——ARCUS。

據(jù)其招股書介紹，ARCUS衍生自被稱為為歸巢內(nèi)切核酸酶的天然基因組編輯酶，其重新編程了一種在藻類中發(fā)現(xiàn)的I－Crel基因編輯酶。Precision表示，與其它基因編輯技術(shù)如CRISPR和TALEN相比，ARCUS技術(shù)具有優(yōu)勢。首席執(zhí)行官M(fèi)att Kane更是稱ARCUS“既靈活又精確”，避免了對其他技術(shù)可能發(fā)生的其他基因的“脫靶”效應(yīng)。

據(jù)悉，ARCUS技術(shù)的核心是ARC核酸酶，一種類似于歸巢核酸內(nèi)切酶（位點(diǎn)特異性DNA切割酶）的完全合成酶。ARC核酸酶是使用一套專有的計(jì)算機(jī)和實(shí)驗(yàn)室技術(shù)創(chuàng)建的，以確保最大的基因編輯效率和最小的脫靶活性。

Precision稱，由于ARC核酸酶很小，具有高度特異性，可以定制以識別任何靶基因內(nèi)的DNA序列。此外，基于對相關(guān)模型生物體中切割活性的分析，還可通過優(yōu)化ARC核酸酶以控制效力和特異性。目前，與其他基于第三方知識產(chǎn)權(quán)的基因組編輯技術(shù)不同的是，Precision還擁有ARCUS技術(shù)的專利保護(hù)。

而此次禮來與Precision合作，看中的正是其可以基于其ARCUS技術(shù)開發(fā)新的基因療法。具體而言，雙方將專注于DMD，以及另外兩個(gè)未公開的基因靶點(diǎn)，利用ARCUS進(jìn)行各種高效的編輯，從而實(shí)現(xiàn)一系列的治療性編輯。

值得注意的是，此次合作也對Precision起到了推動作用，因?yàn)槠湓?月份剛失去了成為吉利德合作伙伴的資格。當(dāng)時(shí)，吉利德與Precision終止了一項(xiàng)價(jià)值高達(dá)4．45億美元的乙肝合作計(jì)劃。

據(jù)外媒報(bào)道，禮來公司新療法模式副總裁安德魯·C·亞當(dāng)斯（Andrew C． Adams）博士表示，這次合作是禮來在創(chuàng)新療法上的又一里程碑。“Precision將利用新的治療方式，例如基因編輯來解決以前難以攻克的靶標(biāo)和適應(yīng)癥。”

DMD：藥企眼中的研發(fā)“深淵”

杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）是一種X染色體隱性遺傳疾病，為罕見的、不可逆的、致命的遺傳性神經(jīng)肌肉疾病。DMD在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為1／3500－1／5000（新生兒）。DMD患者一般在3－5歲開始發(fā)病，癥狀最早表現(xiàn)為進(jìn)行性腿部肌無力，12歲時(shí)失去行走能力，20歲－30歲時(shí)常因因呼吸衰竭而死亡。到目前為止，臨床應(yīng)用中尚無能夠治愈此類疾病的療法。

根據(jù)Grand View Research報(bào)告測算，2023年，全球DMD藥物的市場規(guī)模預(yù)計(jì)將達(dá)到41．1億美元，并將以41．3％的復(fù)合年增長率增長。但這個(gè)廣闊的市場，卻是諸多藥企眼中的研發(fā)“深淵”。

回溯以往，諸多藥企都曾在這個(gè)領(lǐng)域折戟沉沙。2016年，諾華的肌肉生長抑素靶向療法bimagrumab（BYM338）在III期臨床遭遇失敗。從安進(jìn)拆分出來的公司Atara的另一款候選藥物PINTA745，在治療終末期腎病患者蛋白能量消耗的II期試驗(yàn)中也遭遇失敗。而早在2011年，Acceleron也停止了ACE－031的臨床研究，這是另一種在治療肌肉萎縮方面承的肌肉生長抑素藥物，但在2013年也被放棄。

而隨著基因治療被提上日程，DMD有了新的攻克希望。禮來之前，輝瑞曾于2016年買走了剛?cè)谫Y5000萬的Bamboo Therapeutics，而輝瑞看中的正是Bamboo的基因療法管線。彼時(shí)，已有4個(gè)DMD新藥在半年內(nèi)接連遭到FDA的拒絕。

不過輝瑞進(jìn)軍DMD的路途并不順利，其相繼經(jīng)歷了臨床試驗(yàn)失敗，爆出安全性問題，直到今年5月份，在美國基因與細(xì)胞治療學(xué)會（ASGCT）年會虛擬會議上，它才帶來了好消息。

輝瑞公布的DMD基因療法PF－06939926 Ib期臨床的最新數(shù)據(jù)顯示，來自9例非臥床（ambulatory）DMD男孩的初步數(shù)據(jù)表明，PF－06939926靜脈輸注治療具有良好的安全性、具有令人鼓舞的療效、可管理的安全事件。

截至目前，DMD 治療市場僅有 Sarepta Therapeutics的Exondys51（eteplirsen）、Vyondys 53（golodirsen）、casimersen等療法，以及PTC Therapeutics的Translarna（ataluren）和Emflaza（deflazacort），但這些藥物的療效同樣備受爭議。

基因療法的進(jìn)展以及仍是藍(lán)海的市場，仍在吸引不少玩家進(jìn)場。除去輝瑞和剛?cè)雸龅亩Y來之外，已有兩款外顯子跳躍療法獲得FDA批準(zhǔn)的Sarepta，亦正在研究新的基因療法。與此同時(shí)，生物制藥公司Ultragenyx則于上個(gè)月加入了這場競爭，其通過與Solid Biosciences合作，開發(fā)針對治療杜氏和其他因缺乏功能性肌營養(yǎng)不良蛋白而導(dǎo)致的其他疾病，包括Becker肌營養(yǎng)不良癥。