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引言

CAR-T細(xì)胞療法是一種變革性的免疫療法，適用于多種晚期B細(xì)胞惡性腫瘤，并正在實(shí)體瘤及自身免疫性疾病等領(lǐng)域進(jìn)行積極研究。然而，該療法伴隨一系列獨(dú)特的免疫相關(guān)毒性，其中CRS和ICANS是典型毒性。此外，血細(xì)胞減少癥作為一種常見副作用，可能非常嚴(yán)重且持久。這些血細(xì)胞減少最初被誤解為淋巴細(xì)胞清除化療的專屬副作用，但近期被定義為一個(gè)獨(dú)立的毒性類別，稱為“免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)血液毒性”（ICAHT）。連同B細(xì)胞發(fā)育不全和低丙種球蛋白血癥，中性粒細(xì)胞減少和T細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少共同構(gòu)成了多因素的感染風(fēng)險(xiǎn)。因此，CAR-T細(xì)胞療法會(huì)遭遇各種感染性并發(fā)癥。最后，也有多種罕見且嚴(yán)重的毒性報(bào)道，例如帕金森癥、顱神經(jīng)麻痹和脫髓鞘等神經(jīng)系統(tǒng)事件。為了充分釋放CAR-T細(xì)胞療法在所有應(yīng)用領(lǐng)域的潛力，需要在理解和減輕經(jīng)典及新興毒性方面取得進(jìn)展。

最致命的是，部分患者死于非復(fù)發(fā)死亡率（NRM），即任何與癌癥進(jìn)展或復(fù)發(fā)無關(guān)的死亡。早期致命的副作用病例報(bào)告主要集中于急性免疫毒性，如CRS、ICANS和噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥（HLH），近期被稱為“免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)HLH樣綜合征”（IEC-HS）。這些由急性細(xì)胞因子風(fēng)暴及其炎癥后遺癥驅(qū)動(dòng)的毒性，得益于標(biāo)準(zhǔn)化和基于嚴(yán)重程度的治療算法、早期干預(yù)以及抗細(xì)胞因子療法的改進(jìn)，其管理已得到持續(xù)改善。與此同時(shí)，近期的一項(xiàng)薈萃分析和長期觀察數(shù)據(jù)將關(guān)注點(diǎn)重新聚焦于感染和繼發(fā)性惡性腫瘤，作為CAR-T細(xì)胞NRM的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。

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一、毒性發(fā)生的時(shí)間動(dòng)力學(xué)與死亡率

不良事件的發(fā)生時(shí)間通常反映CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增、收縮和持續(xù)存在的動(dòng)力學(xué)。典型的CAR-T細(xì)胞毒性CRS和ICANS與早期CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增期間的細(xì)胞因子釋放密切相關(guān)，并在細(xì)胞收縮后迅速改善。雖然如IEC-HS或遲發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等毒性可能在擴(kuò)增期間啟動(dòng)，但其臨床表現(xiàn)出現(xiàn)在擴(kuò)增曲線的下降軌跡期間。隨著CAR-T細(xì)胞持續(xù)存在的喪失，B細(xì)胞發(fā)育不全和低丙種球蛋白血癥等長期的靶向效應(yīng)會(huì)減弱。相反，晚期毒性可能在初始CAR-T細(xì)胞或細(xì)胞因子介導(dǎo)的損傷發(fā)生很久之后才顯現(xiàn)，并與延遲的免疫重建和/或造血功能失調(diào)性恢復(fù)有關(guān)。

借鑒造血細(xì)胞移植的定義，“早期”NRM通常定義為輸注后100天內(nèi)發(fā)生的NRM。早期的NRM驅(qū)動(dòng)因素包括典型的免疫毒性和感染。然而，隨著更多患者進(jìn)入長期隨訪，目前可用的數(shù)據(jù)揭示NRM的主要原因是感染（占所有事件的>50%），繼發(fā)性惡性腫瘤和心臟事件也有所貢獻(xiàn)。事實(shí)上，近期報(bào)告顯示，大B細(xì)胞淋巴瘤患者接受CD19 CAR-T細(xì)胞治療后，NRM并不隨時(shí)間下降，輸注后第2-5年的患者經(jīng)歷與第一年相似的NRM率，這標(biāo)志著持續(xù)的NRM風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)NRM風(fēng)險(xiǎn)的長期理解對(duì)于CAR-T細(xì)胞療法至關(guān)重要。

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二、非典型與長期副作用

自CRS和ICANS的最初描述以來，臨床試驗(yàn)和上市后研究記錄了一系列可能歸因于CAR-T細(xì)胞療法的新毒性。這些毒性可根據(jù)其發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度來理解，常見和/或永久性毒性影響最大。

總體而言，分級(jí)和管理策略通�；�于專家意見，缺乏臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尤其是對(duì)于罕見毒性。

CAR-T細(xì)胞毒性源于腫瘤、宿主以及CAR-T細(xì)胞和由此產(chǎn)生的炎癥效應(yīng)之間復(fù)雜的相互作用。一個(gè)普遍的發(fā)現(xiàn)是，患有快速進(jìn)展、高腫瘤負(fù)荷和明顯炎癥的惡性腫瘤患者發(fā)生多種嚴(yán)重毒性的風(fēng)險(xiǎn)最大。CAR靶點(diǎn)與毒性之間存在相互作用。例如，雖然ICANS可能發(fā)生在任何CAR-T細(xì)胞療法中，但在抗CD19 CAR-T細(xì)胞中發(fā)生率更高。類似地，IEC-HS在抗CD19 CAR-T細(xì)胞后罕見，但在抗CD22 CAR-T細(xì)胞中更常見。

在多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T細(xì)胞療法中出現(xiàn)了幾種獨(dú)特毒性。對(duì)于靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細(xì)胞療法，遲發(fā)性神經(jīng)毒性如帕金森癥或顱神經(jīng)麻痹發(fā)生在高達(dá)10%的患者中。發(fā)病時(shí)間通常在輸注后數(shù)周，超過ICANS的典型時(shí)間段。另一種與BCMA靶向CAR T細(xì)胞相關(guān)的毒性稱為IEC腸結(jié)腸炎（IEC-EC），臨床表現(xiàn)為輸注后1-3個(gè)月開始出現(xiàn)非血性腹瀉，且感染性檢查陰性，嚴(yán)重病例可導(dǎo)致胃腸道穿孔和治療相關(guān)膿毒癥。在BCMA靶向CAR-T細(xì)胞療法中，cilta-cel比ide-cel更常發(fā)生上述毒性。

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三、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)血液毒性

血細(xì)胞減少癥是CAR-T細(xì)胞療法最常見的高級(jí)別不良事件。例如，嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<500/μL）發(fā)生在>90%的接受CAR T細(xì)胞治療的淋巴瘤患者中，并且超過三分之二的患者持續(xù)時(shí)間超過7天。重要的是，無論使用何種產(chǎn)品、靶抗原或疾病實(shí)體，都會(huì)觀察到血液毒性。嚴(yán)重血小板減少癥在>50%的CAR-T細(xì)胞受體中觀察到，盡管血小板減少的低谷通常延遲并發(fā)生在第二個(gè)月。這會(huì)增加出血傾向，且出血事件和血栓形成都會(huì)影響發(fā)病率和死亡率。

中性粒細(xì)胞減少遵循獨(dú)特的恢復(fù)模式，可稱為“表型”。這些包括短暫的淋巴細(xì)胞清除相關(guān)中性粒細(xì)胞減少（“快速”表型），或者患者可能呈現(xiàn)典型的雙相時(shí)間進(jìn)程，其特征是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的第二次甚至多次下降（“間歇性”表型）。此外，一小部分患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的骨髓再生障礙，這在臨床上具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗麄兺ǔ��?duì)生長因子支持無效（“再生障礙性”表型）。重要的是，這種有害的“再生障礙性”表型直接與感染相關(guān)的NRM增加相關(guān)。

獨(dú)特的臨床表現(xiàn)表明CAR-T細(xì)胞直接或間接地導(dǎo)致了骨髓抑制。一些與造血儲(chǔ)備和基線炎癥相關(guān)的因素已被整合到一個(gè)稱為CAR-HEMATOTOX的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中，該評(píng)分能夠在淋巴細(xì)胞清除前對(duì)患者進(jìn)行血液毒性的早期風(fēng)險(xiǎn)分層。該評(píng)分在識(shí)別后續(xù)發(fā)生感染的患者以及跨多個(gè)疾病實(shí)體（包括大B細(xì)胞淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤和骨髓瘤）NRM風(fēng)險(xiǎn)增加和生存結(jié)局較差的患者方面也得到了驗(yàn)證。

2023年歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）和歐洲血液與骨髓移植學(xué)會(huì)（EBMT）召集的一項(xiàng)全球調(diào)查顯示，血細(xì)胞減少癥的分級(jí)存在高度可變性，且管理存在廣泛異質(zhì)性。更具體地說，臨床試驗(yàn)中使用的常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）未能捕捉CAR-T細(xì)胞相關(guān)血細(xì)胞減少的幾個(gè)獨(dú)特方面——包括其相對(duì)于輸注的時(shí)間（早期與晚期）及其累積持續(xù)時(shí)間，后者是感染風(fēng)險(xiǎn)的驅(qū)動(dòng)因素。因此，EHA/EBMT專家組將ICAHT定義為一個(gè)獨(dú)立的毒性類別，并制定了一個(gè)納入中性粒細(xì)胞減少累積持續(xù)時(shí)間和輸注后時(shí)間的分級(jí)系統(tǒng)。在一項(xiàng)大型多中心觀察性研究中，嚴(yán)重的早期ICAHT（3級(jí)或更高）與感染率增加（特別是嚴(yán)重和細(xì)菌感染）、感染驅(qū)動(dòng)的NRM增加以及治療結(jié)局較差相關(guān)。盡管分級(jí)僅依賴于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，但早期ICAHT與嚴(yán)重貧血和/或血小板減少的共存以及輸血和其他支持性療法的使用密切相關(guān)。

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四、免疫重建與感染性并發(fā)癥

多種因素共同導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞受體處于高度的免疫抑制狀態(tài)。中性粒細(xì)胞減少的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間——反映在ICAHT分級(jí)中——是早期細(xì)菌和真菌感染的關(guān)鍵決定因素，而用于管理CRS和ICANS的免疫抑制療法的使用進(jìn)一步加劇了此風(fēng)險(xiǎn)。B細(xì)胞和漿細(xì)胞耗竭在BCMA CAR和CD19 CAR-T細(xì)胞治療后至少持續(xù)6-12個(gè)月，此后在數(shù)月到數(shù)年間有不同程度的恢復(fù)。這些B細(xì)胞缺陷常伴有低丙種球蛋白血癥，據(jù)報(bào)道在一年或更長時(shí)間內(nèi)，高達(dá)46-75%的患者存在此情況，并且在BCMA CAR-T細(xì)胞受體和兒科患者中更為普遍。細(xì)胞免疫缺陷在CAR-T細(xì)胞治療后也可能持續(xù)存在，CD4 T細(xì)胞計(jì)數(shù)在12個(gè)月后仍<200/mm³的患者高達(dá)60%。

盡管感染頻率在第一個(gè)月后急劇下降，但持續(xù)的免疫缺陷可能解釋了CAR-T細(xì)胞受體在治療后數(shù)月到數(shù)年內(nèi)仍具有相對(duì)較高的感染率和感染嚴(yán)重程度。在此期間，社區(qū)獲得性（如呼吸道病毒、莢膜細(xì)菌）或機(jī)會(huì)性（如耶氏肺孢子菌）病原體引起的鼻竇肺部感染占主導(dǎo)地位。

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五、繼發(fā)性惡性腫瘤

2023年11月FDA的黑框警告加速了關(guān)于CAR-T細(xì)胞治療后SPMs的研究。目前已經(jīng)清楚，T細(xì)胞淋巴瘤確實(shí)可能由CAR插入癌基因引起。然而，更常見的是遇到轉(zhuǎn)基因陰性的T細(xì)胞淋巴瘤�？傮w而言，CAR-T細(xì)胞治療后的T細(xì)胞淋巴瘤極為罕見，僅限于病例報(bào)告。

更常見且與長期生存更相關(guān)的是實(shí)體瘤和髓系惡性腫瘤。一項(xiàng)大型報(bào)告顯示，11,345名CAR T細(xì)胞受體中有485人發(fā)生了SPMs（4.3%），中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。近期一項(xiàng)涵蓋>5,500名CAR-T細(xì)胞受體的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在約2年時(shí)，SPMs的匯總估計(jì)值為6.0%（95%置信區(qū)間，4.8-7.4%）。最常見的SPMs是血液系統(tǒng)惡性腫瘤（37%），其次是實(shí)體瘤（27%）和非黑色素瘤皮膚癌（16%）。SPMs的風(fēng)險(xiǎn)似乎在兒科患者中較低。

髓系SPMs的發(fā)病機(jī)制可能涉及細(xì)胞因子刺激預(yù)先存在的髓系克隆。

這些突變可能源于衰老和先前的基因毒性治療，并因原發(fā)性惡性腫瘤和CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)的炎癥過程而進(jìn)一步加劇。

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結(jié)語

過去十年表明，一個(gè)用于捕捉和報(bào)告CAR-T細(xì)胞相關(guān)毒性的結(jié)構(gòu)化過程有助于界定其臨床相關(guān)性，并通常為分級(jí)和治療方面的進(jìn)步鋪平道路。關(guān)鍵的知識(shí)差距包括探索無淋巴細(xì)胞清除化療的T細(xì)胞擴(kuò)增、將細(xì)胞因子毒性從CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增中解耦、開發(fā)監(jiān)測CAR-T細(xì)胞的臨床工具、建立感染并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，以及在臨床試驗(yàn)和大型注冊(cè)研究中確立ICAHT分級(jí)以實(shí)現(xiàn)可比性。

典型的CRS和ICANS毒性已得到充分描述、分級(jí)，并成為干預(yù)性試驗(yàn)的對(duì)象，這些試驗(yàn)正在穩(wěn)步改善其管理。隨著CAR-T細(xì)胞療法的日益廣泛應(yīng)用和長期生存者數(shù)量的增加，我們的注意力現(xiàn)在正轉(zhuǎn)向超越CRS和ICANS，以進(jìn)一步改善患者結(jié)局。通過了解它們發(fā)展的潛在因素，醫(yī)療保健提供者可以優(yōu)化患者結(jié)局，并確保CAR-T細(xì)胞療法及其他過繼性細(xì)胞治療平臺(tái)的長期安全性。

參考文獻(xiàn)：

Noncanonical and mortality-defining toxicities of CAR T cell therapy. Nat Med. 2025 Jul;31(7):2132-2146.

       原文標(biāo)題 : CAR-T細(xì)胞療法的非典型與致死性毒性