在很多人眼里，藥物化學(xué)家似乎還停留在那種身穿白大褂、在充滿刺鼻氣味的實(shí)驗(yàn)室里擺弄燒瓶、一旦合成出新分子就大功告成的刻板印象中。然而，如果你讀懂了現(xiàn)代藥物研發(fā)的底層邏輯，就會(huì)發(fā)現(xiàn)這種認(rèn)知已經(jīng)落后了半個(gè)世紀(jì)。

今天的藥物化學(xué)，早已不是單純的“制造科學(xué)”，而是一門融合了生物學(xué)、藥理學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和物理化學(xué)的復(fù)雜藝術(shù)。它不再僅僅關(guān)注“我能合成什么”，而是更深刻地拷問“我應(yīng)該合成什么，以及為什么”。

作為整個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)引擎的核心驅(qū)動(dòng)力，藥物化學(xué)家不僅是分子的建筑師，更是項(xiàng)目的戰(zhàn)略家。他們必須在活性、選擇性、代謝穩(wěn)定性、生物利用度和安全性這幾個(gè)常常相互沖突的維度中，尋找那個(gè)微妙而珍貴的平衡點(diǎn)。這注定是一場(chǎng)充滿挑戰(zhàn)的智慧博弈。

一、構(gòu)效關(guān)系（SAR）

藥物研發(fā)的終極目標(biāo)，往往始于一個(gè)微小的化學(xué)結(jié)構(gòu)變化。當(dāng)我們面對(duì)癌癥或脫發(fā)等生理挑戰(zhàn)時(shí)，如何從億萬(wàn)種化合物中找到那個(gè)“對(duì)”的分子？這就需要依賴構(gòu)效關(guān)系（Structure-Activity Relationship, SAR）。

1. 分子的語(yǔ)言：結(jié)構(gòu)決定命運(yùn)

藥物設(shè)計(jì)的核心在于處理分子的二元性：它必須對(duì)靶點(diǎn)有效（構(gòu)效關(guān)系，SAR），同時(shí)也必須能夠在生物系統(tǒng)中被遞送至該靶點(diǎn)（構(gòu)性關(guān)系，SPR）。

構(gòu)效關(guān)系（SAR）：

SAR研究的是化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化如何影響其生物活性。這通常被描述為“鎖鑰模型”或“誘導(dǎo)契合”關(guān)系，藥物（鑰匙）必須具備精確的電子和立體特征才能與蛋白靶點(diǎn)（鎖）相互作用。然而，這種關(guān)系很少是線性的。引入一個(gè)甲基可能使效力提高一個(gè)數(shù)量級(jí)，也可能因?yàn)樵斐闪Ⅲw沖突而完全消除活性。這種微小的結(jié)構(gòu)變化對(duì)生物學(xué)結(jié)果的巨大影響，是藥物化學(xué)中最迷人也最令人沮喪的特征。

構(gòu)性關(guān)系（SPR）：

SPR則解決了藥物的物理化學(xué)現(xiàn)實(shí)。一個(gè)對(duì)靶點(diǎn)具有皮摩爾級(jí)親和力的分子，如果它在水中不溶解、無(wú)法穿透細(xì)胞膜，或者在幾分鐘內(nèi)就被肝臟代謝殆盡，那么它作為藥物的價(jià)值就為零。SPR涉及優(yōu)化溶解度、滲透性（Papp）、親脂性（log P）和拓?fù)錁O性表面積（TPSA）。藥物化學(xué)家的挑戰(zhàn)在于SAR和SPR往往是矛盾的；增強(qiáng)與疏水性靶點(diǎn)結(jié)合的親脂性基團(tuán)，往往會(huì)破壞分子的溶解度和代謝穩(wěn)定性。

讓我們通過一個(gè)具體的案例來(lái)理解這種精妙的微調(diào)。

假設(shè)我們有一個(gè)小分子藥物，它的苯環(huán)部分需要嵌入靶蛋白的“結(jié)合口袋”中。

•如果苯環(huán)朝向溶劑區(qū)（口袋外部）： 無(wú)論你在苯環(huán)上掛什么裝飾品（取代基），對(duì)活性的影響都微乎其微。

•如果苯環(huán)深入口袋內(nèi)部： 局勢(shì)瞬間改變。此時(shí)，電子效應(yīng)將主宰一切。

研究發(fā)現(xiàn)，在這個(gè)特定的口袋中，吸電子基團(tuán)（如氯、三氟甲基）能顯著增強(qiáng)活性，而供電子基團(tuán)（如甲基、甲氧基）則會(huì)降低活性。

•引入硝基（強(qiáng)吸電子），活性可能提升數(shù)千倍。

•引入甲氧基（供電子），活性可能跌入谷底。

這就是SAR的威力——它告訴我們?cè)谀睦镒黾臃�，哪里做減法。

空間位阻的紅線：

除了電子效應(yīng)，大小也至關(guān)重要。結(jié)合口袋是有物理邊界的。如果我們不斷增大取代基的體積（如從甲基變成異丙基，再到叔丁基），起初可能會(huì)增加疏水作用力而提升活性；但一旦體積超過了“口袋”的紅線，活性就會(huì)斷崖式下跌。這就像試圖把一只大象塞進(jìn)冰箱，無(wú)論大象多么完美，尺寸不對(duì)就是不行。

二、手性的作用

生物系統(tǒng)本質(zhì)上是手性的。蛋白質(zhì)由L-氨基酸構(gòu)成；DNA由D-糖構(gòu)成。因此，藥物靶點(diǎn)呈現(xiàn)出一種不對(duì)稱的結(jié)合環(huán)境，對(duì)手性異構(gòu)體（鏡像分子）具有極高的識(shí)別敏感度。

手性的概念早在1893年由開爾文（Kelvin）定義：“如果任何幾何圖形或點(diǎn)集與其自身的鏡像無(wú)法完全重疊，那么這個(gè)圖形或點(diǎn)集就具有手性”。在藥物發(fā)現(xiàn)中，這種幾何屬性絕非細(xì)枝末節(jié)——它往往是良藥、安慰劑與毒藥之間的區(qū)別。

1. 丙氧芬悖論

關(guān)于手性識(shí)別最引人注目的歷史案例之一涉及藥物丙氧芬（Propoxyphene）。該分子具有兩個(gè)手性中心，從而產(chǎn)生不同的立體異構(gòu)體。

右丙氧芬（Dextropropoxyphene，商品名 Darvon）： 其右旋異構(gòu)體（(2S, 3R)-型）是一種μ-阿片受體激動(dòng)劑。它被廣泛用作治療輕中度疼痛的鎮(zhèn)痛藥。其三維形狀與阿片受體的結(jié)合口袋互補(bǔ)，觸發(fā)鎮(zhèn)痛（及鎮(zhèn)靜）作用。

左丙氧芬（Levopropoxyphene, 商品名 Novrad）： 其左旋異構(gòu)體（(2R, 3S)-型）對(duì)阿片受體的親和力微乎其微，作為止痛藥基本無(wú)效。然而，它卻表現(xiàn)出強(qiáng)效的鎮(zhèn)咳活性。

命名的諷刺藝術(shù)： 制造商禮來(lái)公司（Eli Lilly）在品牌命名中巧妙地利用了這種鏡像關(guān)系。DARVON 倒過來(lái)拼寫正是 NOVRAD 。這種命名法深刻地強(qiáng)調(diào)了立體化學(xué)的基本真理：對(duì)映異構(gòu)體是具有截然不同生物宿命的獨(dú)立化學(xué)實(shí)體。

2. 奧司他韋（Tamiflu）

絕對(duì)立體化學(xué)的重要性在抗流感藥物 奧司他韋（Oseltamivir, 達(dá)菲）的設(shè)計(jì)中得到了生動(dòng)的體現(xiàn)。奧司他韋是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，旨在模擬唾液酸裂解的過渡態(tài)。

靶點(diǎn)機(jī)制：流感病毒神經(jīng)氨酸酶是病毒從感染細(xì)胞中釋放新病毒顆粒所必需的表面酶。

結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)：奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物 GS-4071 包含一個(gè)龐大的疏水性戊基醚側(cè)鏈和一個(gè)氨基。X射線晶體學(xué)顯示，GS-4071 緊密結(jié)合在酶的活性位點(diǎn)內(nèi)。

立體化學(xué)的決定性：乙酰胺基團(tuán)和側(cè)鏈的取向由環(huán)己烯環(huán)上的手性中心嚴(yán)格控制。如果翻轉(zhuǎn)其中一個(gè)手性中心（例如翻轉(zhuǎn)酰胺鍵），取代基將不再指向其指定的亞口袋，而是向外突出，與酶的內(nèi)壁發(fā)生激烈的“立體碰撞”。這種碰撞會(huì)阻止抑制劑進(jìn)入位點(diǎn)，使藥物失效。奧司他韋的高效力直接歸功于其特定的3D構(gòu)型完美契合了神經(jīng)氨酸酶的“負(fù)空間”。

三、定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）

雖然定性的SAR（尋找諸如“氯比氫好”的趨勢(shì)）很有用，但現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)需要更高的精度。這導(dǎo)致了定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）的發(fā)展——試圖用數(shù)學(xué)方法將分子的物理性質(zhì)與生物效力關(guān)聯(lián)起來(lái)。

1. 從哈米特到漢施：數(shù)學(xué)化的飛躍

QSAR的根源在于物理有機(jī)化學(xué)。1937年，Louis Plack Hammett 提出了哈米特方程（Hammett Equation），將苯甲酸酯的水解速率與環(huán)取代基的電子性質(zhì)（σ）相關(guān)聯(lián)：

log（K/K0）＝ ρσ

這個(gè)方程量化了吸電子基團(tuán)（正σ）或供電子基團(tuán)（負(fù)σ）如何影響化學(xué)反應(yīng)性。雖然這對(duì)化學(xué)來(lái)說(shuō)是革命性的，但它無(wú)法解釋生物系統(tǒng)，因?yàn)樯�物體比燒杯中水解的酯要復(fù)雜得多。

漢施方程（Hansch equation）：突破來(lái)自波莫納學(xué)院（Pomona College）的 Corwin Hansch。他意識(shí)到生物學(xué)增加了一個(gè)關(guān)鍵維度：轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物要起作用，必須穿過親脂性的細(xì)胞膜。Hansch 將 Hammett 的電子參數(shù)與一個(gè)新術(shù)語(yǔ)結(jié)合起來(lái)：疏水性（親脂性），用辛醇-水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)（log P）來(lái)衡量。

經(jīng)典的漢施方程通常采用以下形式：

log（1/C）＝alogP＋b（logP）2 ＋ρσ＋δEs＋d

ρ：反應(yīng)常數(shù)

σ：只與取代基的電性有關(guān)的取代基常數(shù)。

δ：反應(yīng)對(duì)位 阻效應(yīng)的敏感性因子。

Es：位阻效應(yīng)。

logP：底物的辛 醇/水分配系數(shù)；

a、b和d：通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的線性回歸分析得出的常數(shù)；

C：代表測(cè)量時(shí)對(duì)應(yīng)的底物濃度。

這個(gè)方程允許化學(xué)家預(yù)測(cè)未合成的分子的活性。如果模型顯示活性與 log P 呈拋物線關(guān)系且最佳值為 3.5，化學(xué)家就會(huì)停止制造極性化合物，轉(zhuǎn)而專注于親脂性化合物。作為以數(shù)學(xué)方法量化藥物及其靶點(diǎn)生物大分子相互作用的先驅(qū)之一，其被稱為QSAR之父。

2. 托普利斯樹：算法化的化學(xué)直覺

在高性能計(jì)算機(jī)普及之前，John Topliss（1970年代）設(shè)計(jì)了一種非數(shù)學(xué)的“決策樹”，以便手工應(yīng)用 Hansch 的原理。這種 托普利斯樹 指導(dǎo)化學(xué)家在不運(yùn)行回歸分析的情況下進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。

決策流程（芳香取代示例）：

① 起點(diǎn)：合成先導(dǎo)物的 4-氯（4-Cl）類似物。

② 評(píng)估：它比未取代的母體（H）更有效嗎？

是（更有效）：

這表明親脂性增加（+π）和/或吸電子效應(yīng)（+σ）是有益的。

下一步： 合成 3,4-二氯 類似物，以進(jìn)一步增加親脂性和吸電子能力。

否（較無(wú)效）：

活性喪失。

檢查： 是因?yàn)槲�電子嗎？嘗試 4-OCH3（供電子）。

檢查： 是因?yàn)榱Ⅲw位阻嗎？嘗試 4-CH3（較小的親脂基團(tuán)）。

這種啟發(fā)式方法雖然比全QSAR簡(jiǎn)單，但它防止了在化學(xué)空間中的“隨機(jī)游走”，確保每一個(gè)合成的分子都在測(cè)試關(guān)于蛋白需求的特定假設(shè)。

3. 現(xiàn)代展望：AI與深度學(xué)習(xí)的融合

進(jìn)入21世紀(jì)20年代，QSAR已經(jīng)從簡(jiǎn)單的線性回歸進(jìn)化為基于深度學(xué)習(xí)的復(fù)雜模型。圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNNs）現(xiàn)在可以直接從分子圖中學(xué)習(xí)特征，而無(wú)需人工設(shè)計(jì)的描述符。結(jié)合AlphaFold 3等工具，現(xiàn)在的QSAR不僅預(yù)測(cè)活性，還能預(yù)測(cè)蛋白-配體復(fù)合物的動(dòng)態(tài)構(gòu)象，將Hansch的靜態(tài)方程升級(jí)為動(dòng)態(tài)的生物物理模擬。

四、藥效團(tuán)

一個(gè)先導(dǎo)化合物很少是活性的整體；它是必需部分和非必需部分的組合。

•藥效團(tuán)：IUPAC將其定義為確保與特定生物靶點(diǎn)進(jìn)行最佳超分子相互作用并觸發(fā)（或阻斷）其生物反應(yīng)所必需的立體和電子特征的集合。它是藥物的“靈魂”——活性的最小核心骨架。

•輔助基團(tuán)：也就是“腳手架”，用于將藥效團(tuán)固定在適當(dāng)?shù)目臻g位置，或者調(diào)節(jié)物理化學(xué)性質(zhì)（如溶解度、藥代動(dòng)力學(xué)），而不直接參與結(jié)合位點(diǎn)的關(guān)鍵相互作用。

1. 阿片類藥物的解構(gòu)：藥效團(tuán)的極簡(jiǎn)主義

阿片類鎮(zhèn)痛藥的歷史提供了區(qū)分藥效團(tuán)與輔助基團(tuán)的教科書級(jí)案例。

（1）嗎啡（Morphine）：

天然產(chǎn)物。具有復(fù)雜的五環(huán)剛性結(jié)構(gòu)。強(qiáng)效。

（2）左啡諾（Levorphanol）：

合成移除了醚橋（E環(huán)）和6-羥基。結(jié)果：保留了效力（甚至比嗎啡強(qiáng)3-4倍）。結(jié)論：醚橋和6-OH不是關(guān)鍵藥效團(tuán)的一部分；它們甚至可能在空間上阻礙結(jié)合。

（3）苯并嗎啡烷類（如美他佐辛 Metazocine）：

進(jìn)一步剝離C環(huán)�；钚员Ａ簟�

（4）哌替啶（Meperidine/Pethidine）：

激進(jìn)的簡(jiǎn)化。移除了B環(huán)和C環(huán)，只留下苯基哌啶核心。結(jié)果：雖然效力降低（約為嗎啡的10-12%），但仍保留了鎮(zhèn)痛活性并結(jié)合同一受體。

結(jié)論：阿片類藥物的藥效團(tuán)并非復(fù)雜的嗎啡骨架，而是一個(gè)叔胺基團(tuán)與一個(gè)苯環(huán)通過碳鏈隔開的特定空間排列。這一發(fā)現(xiàn)使得設(shè)計(jì)純合成阿片類藥物（如芬太尼、哌替啶）成為可能，這些藥物更易于制造且具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特征。

2.“反藥效團(tuán)”：hERG 規(guī)避與特非那定悲劇

藥效團(tuán)模型不僅用于尋找靶點(diǎn)，也用于規(guī)避反靶點(diǎn)。最臭名昭著的反靶點(diǎn)是 hERG 鉀離子通道。阻斷 hERG 會(huì)導(dǎo)致 QT 間期延長(zhǎng)和致命的心律失常（尖端扭轉(zhuǎn)型室速）。

•hERG 藥效團(tuán)特征：

大型、親脂性且?guī)в袎A性胺的分子往往容易結(jié)合 hERG。

•案例研究：特非那定（Terfenadine）

這種抗組胺藥（商品名 Seldane）因阻斷 hERG 導(dǎo)致心源性猝死而被撤市。它的繼任者 非索非那定（Fexofenadine） 是其體內(nèi)的羧酸代謝物。在結(jié)構(gòu)中引入極性的羧酸鹽（形成兩性離子）破壞了 hERG 藥效團(tuán)（降低了親脂性并改變了結(jié)合模式），在保留抗組胺活性的同時(shí)徹底消除了心臟毒性。這是利用結(jié)構(gòu)修飾規(guī)避毒性藥效團(tuán)的經(jīng)典案例。

五、篩選與設(shè)計(jì)策略

有了理論基礎(chǔ)，我們?nèi)绾潍@得第一個(gè)先導(dǎo)化合物？

1. 暴力美學(xué) vs. 虛擬智慧

高通量篩選 (HTS)：也就是“大海撈針”。利用自動(dòng)化機(jī)器人，對(duì)幾十萬(wàn)甚至上百萬(wàn)個(gè)化合物進(jìn)行實(shí)體測(cè)試。這能發(fā)現(xiàn)全新的結(jié)構(gòu)，但成本極其高昂。

虛擬篩選 (Virtual Screening)：在超級(jí)計(jì)算機(jī)中，將數(shù)億個(gè)分子（如Zinc數(shù)據(jù)庫(kù)）與靶點(diǎn)模型進(jìn)行“對(duì)接”。這大大節(jié)省了成本，但需要后續(xù)的實(shí)體實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證真?zhèn)巍?/p>

2. 基于片段的藥物設(shè)計(jì)

這是一種更精細(xì)的策略。我們不直接篩選大分子，而是篩選分子量很�。�100-250）的片段。

•這些片段結(jié)合力可能很弱，但如果我們將兩個(gè)結(jié)合在相鄰位點(diǎn)的片段通過化學(xué)鍵鏈接起來(lái)，其活性往往會(huì)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)（協(xié)同效應(yīng)）。

靶點(diǎn)導(dǎo)向動(dòng)力學(xué)合成（Click Chemistry in situ）：這是一個(gè)天才般的想法。讓靶點(diǎn)蛋白自己“組裝”它的抑制劑。如果兩個(gè)反應(yīng)基團(tuán)在靶點(diǎn)口袋中靠得足夠近，它們就會(huì)發(fā)生反應(yīng)生成新分子。例如，利用胰島素降解酶（IDE）作為模具，讓疊氮化物和炔烴在酶的口袋里反應(yīng)生成高活性的三唑類抑制劑。

六、生物電子等排原理

當(dāng)一個(gè)先導(dǎo)化合物存在缺陷——代謝不穩(wěn)定、毒性大或溶解度差——藥物化學(xué)家就會(huì)求助于生物電子等排。這意味著用另一個(gè)基團(tuán)替換現(xiàn)有功能基團(tuán)，以保留相同的生物活性，但改變物理化學(xué)性質(zhì)。

1. 經(jīng)典與非經(jīng)典等排體

經(jīng)典等排體：具有相同價(jià)電子構(gòu)型或原子數(shù)的基團(tuán)。

•例：用氟（F）替換氫（H）。氟在立體大小上與氫相似，但在電子性質(zhì)上截然不同（高電負(fù)性），且代謝極其穩(wěn)定（C-F鍵比C-H鍵強(qiáng)得多），常用于封閉代謝位點(diǎn)。

•例：用 -NH2 或 -SH 替換 -OH。

非經(jīng)典等排體：結(jié)構(gòu)上看起來(lái)不同，但模擬原始基團(tuán)的功能（如pKa、氫鍵模式、空間占位）。

2. 四唑的變形記：氯沙坦（Losartan）的故事

氯沙坦的開發(fā)是非經(jīng)典生物電子等排的終極案例。

•問題：早期的血管緊張素II受體拮抗劑含有羧酸基團(tuán)（-COOH）。羧酸極性大（不利于膜滲透），且易被代謝（葡萄糖醛酸化）。

•方案：化學(xué)家將 -COOH 替換為 四唑（Tetrazole） 環(huán)。

•結(jié)果：四唑是一個(gè)平面的酸性雜環(huán)。它的 pKa（~4.9）與羧酸相似，因此在生理pH下以陰離子形式存在，維持了與受體的靜電相互作用。然而，負(fù)電荷分散在四個(gè)氮原子上，使其具有更好的親脂性和代謝穩(wěn)定性，效力比酸高10倍。這一替換創(chuàng)造了第一個(gè)口服有效的沙坦類降壓藥，根據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，氯沙坦在多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)上市。

來(lái)源：摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫(kù)

七、通往成藥之路—— 構(gòu)效關(guān)系循環(huán)與類藥性

1. 永無(wú)止境的循環(huán)

藥物研發(fā)不是線性的，而是一個(gè)閉環(huán)：

設(shè)計(jì) → 合成 → 測(cè)試 → 分析 → 再設(shè)計(jì)

每一輪循環(huán)，我們都希望離完美更近一步。保留提升活性的修飾，剔除降低活性的部分，直到獲得理想的候選藥物。

2. 利平斯基五規(guī)則

雖然化學(xué)空間浩瀚無(wú)垠（理論上可合成1060個(gè)分子），但能成為口服藥物的分子往往集中在特定的“類藥空間”。輝瑞的利平斯基（ Christopher Lipinski ）通過分析數(shù)千個(gè)藥物，總結(jié)出了著名的類藥五原則（Rule of 5, Ro5）：

（1）分子量 < 500

（2）LogP（親脂性） < 5

（3）氫鍵供體 < 5

（4）氫鍵受體 < 10

雖然這只是經(jīng)驗(yàn)法則，并非鐵律，但它時(shí)刻提醒我們：活性不是萬(wàn)能的，藥物必須能被身體吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)。

3. 超越五規(guī)則（bRo5）與 PROTACs

進(jìn)入2020年代，教條正在發(fā)生轉(zhuǎn)變。PROTACs（蛋白降解靶向嵌合體）和“分子膠”等新模態(tài)故意違反五規(guī)則。這些分子的分子量往往超過 800 Da，目的是降解蛋白而非僅僅抑制它們。

•變色龍效應(yīng)：

盡管體積巨大，一些 PROTACs 實(shí)現(xiàn)了口服生物利用度。它們通過形成分子內(nèi)氫鍵，在穿過細(xì)胞膜時(shí)“折疊”起來(lái)隱藏極性基團(tuán)（像變色龍一樣偽裝），然后在細(xì)胞內(nèi)展開。

•新范式：

藥物化學(xué)正在從“遵守五規(guī)則”轉(zhuǎn)向“五規(guī)則意識(shí)”，承認(rèn)規(guī)則是指南，而非物理定律。對(duì)于難成藥靶點(diǎn)，打破規(guī)則往往是必須的。

結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)實(shí)中幾乎不存在完美的分子，每一個(gè)上市藥物都是無(wú)數(shù)次妥協(xié)與優(yōu)化后的幸存者。正如我們文中提到的，藥物化學(xué)家利用SAR、QSAR和生物電子等排等工具，在原子尺度上精雕細(xì)琢，解決了“結(jié)合靶點(diǎn)”的問題。

但請(qǐng)記住藥物研發(fā)領(lǐng)域那句殘酷的格言：“活性（Activity）是藥物的入場(chǎng)券，性質(zhì)（Property）才是藥物的各種死法。”

哪怕一個(gè)分子對(duì)靶點(diǎn)有皮摩爾級(jí)的親和力，如果它無(wú)法被腸道吸收（A），無(wú)法分布到靶器官（D），瞬間被代謝殆盡（M），或者排泄半衰期過短（E），它依然無(wú)法成為藥物。這也是為什么數(shù)以萬(wàn)計(jì)的高活性分子最終倒在了臨床前階段的“死亡之谷”。

       原文標(biāo)題 : 藥物研發(fā)進(jìn)入“工程化”時(shí)代：當(dāng)構(gòu)效循環(huán)遇見AI，五規(guī)則之上PROTACs開辟新路徑