基因治療無疑成為了當下生物醫(yī)療界最耀眼的明星之一,越來越多的大制藥公司也紛紛重金投入基因治療,如2018年諾華87億美元收購AveXis,2019年羅氏43億美元意向收購Spark等。根據(jù)FDA最近預計,到2025年每年將審批通過10至20種細胞和基因治療產品上市。未來基因治療產業(yè)可能會變得像今天的化藥和抗體藥產業(yè)一樣“平常”,患者將多一種治療可能性。

(一)基因治療時代已經來臨

基因治療的概念由來已久。真正的基因治療臨床試驗從90年代初才開始,這主要得益于七八十年代基因重組、病毒載體等方面技術的進步。隨后的20余年見證了基因治療曲折式的前進—---既有突破式療效帶來的臨床試驗數(shù)目的劇增,也有臨床安全問題(主要是過度免疫反應引起的病人死亡和潛在的致癌風險)導致的行業(yè)發(fā)展停滯。直到2012年,EMA批準UniQure公司的Glybera上市,用于治療脂蛋白脂肪酶缺乏癥,成為世界上第一個遺傳疾病的基因治療藥物,標志著基因治療開始進入一個新的時代。隨后的幾年,陸續(xù)有新的基因治療產品獲批上市,包括Strimvelis(2016, 重度聯(lián)合免疫缺陷),Luxturna(2017,視網膜疾病),Zolgensma(2019,脊髓型肌肉萎縮),Zynteglo(2019,β-地中海貧血),這標志著基因治療技術的進一步成熟,基因治療的時代已經來臨。

基因治療

基因治療是一類創(chuàng)新性療法,通過將遺傳物質轉入病人特定細胞,達到治療疾病的目的。

經典的基因治療(指的是用健康的基因替代致病基因的治療方法),能為上百種遺傳疾病提供潛在的治愈。

這些遺傳疾病既包括傳統(tǒng)治療手段幾乎無法干預的罕見疾病,如Duchenne型肌營養(yǎng)不良(DMD),脊髓性肌肉萎縮癥(SMA)等;也包括罕見病里的“常見病”,如地中海貧血、血友病等,這些疾病通過傳統(tǒng)療法能一定程度控制病情,但這些疾病領域仍存在巨大的未滿足臨床需求。一方面,這些罕見病發(fā)病人群數(shù)量不少,以血友病為例,全球患者約40萬人,2018 年全球血友病藥物市場約 98 億美元。另一方面,血友病患者需要頻繁注射凝血因子,且需要終生用藥,雖可一定程度控制疾病,但仍有出血風險。

值得一提的是,作為基因治療技術的一部分,基因組編輯,特別是最近發(fā)展的單堿基編輯技術,能夠對基因組進行直接的修正,未來有望極大擴展人們對于致病型突變的干預能力。

(二)基因治療領域機遇和挑戰(zhàn)

既然基因治療的時代已經來臨,那么未來的機遇和挑戰(zhàn)主要在哪里?

廣闊的治愈希望和應用前景:

1,基因治療有望為數(shù)百種先天遺傳罕見疾病提供潛在的一次性治愈可能。這些遺傳疾病既包括人群稀少的罕見病種,如Duchenne型肌營養(yǎng)不良(DMD),脊髓性肌肉萎縮癥(SMA);也包括較“常見”的罕見病種,如血友病(全球40萬患者)、地中海貧血(中國30萬患者)等。

2,基因治療有望為多種后天性疾病提供全新的治療方案。這些疾病包括腫瘤、神經退行疾病(如帕金森、亨廷頓病)、病毒感染(如HIV、流感)、心臟疾病、糖尿病等。針對這些疾病的研究,目前已進入臨床或者即將進入早期臨床。

3,基因組編輯等技術的突破將進一步拓展基因治療的臨床應用。作為基因治療技術的一部分,基因組編輯,特別是最近發(fā)展的單堿基編輯技術,能夠對基因組內源致病突變進行精準的修復,未來有望極大提升對于致病型突變的干預能力和范圍,在臨床治療上具有更廣闊的應用前景。

走進尋常,還需要突破:

1,商業(yè)化生產供應瓶頸:

基因治療需要的載體劑量很大,特別是對于體內系統(tǒng)性給藥的基因治療。例如靶向肝臟的體內治療通常需要約10的14次方載體基因組(vector genome,vg)。然而,病毒載體的生產過程非常復雜,過程中轉染效率的低下、有限的細胞貼壁表面、包裝的效率不高等因素都限制了載體大量生產和供應。另一方面,監(jiān)管機構對基因治療的化學、制造和控制(CMC)要求也非常高(如18年FDA因載體中存在衡量DNA片段中止Sarepta Therapeutics臨床試驗),客觀上要求企業(yè)建立更高標準的生產過程。商業(yè)化生產是限制基因治療行業(yè)整體發(fā)展的一個關鍵瓶頸,我們認為提供外部生產能力的CDMO企業(yè)未來在推動整體行業(yè)發(fā)展方面將起到關鍵作用。

2,支付難題:

生產的高成本、突出的療效、市場獨占期、患者人群數(shù)量少、患者長期監(jiān)測和管理等因素使得基因治療的定價都非常高。諾華的治療SMA基因療法Zolgensma,單次費用212.5萬美元,第二是藍鳥生物Zynteglo,單次180萬美元,第三是Spark Therapeutics旗下Luxturna, 定價85萬美元。基因療法通常是一次性使用,這通常也意味著一次性費用。治療的高定價,無論對于病人還是醫(yī)保,都是巨大的挑戰(zhàn)�；�因治療企業(yè)如今提出了多種付費方案,包括分期付款、延長付款、按療效付費等。我們預計隨著未來生產成本的逐漸降低,基因治療的定價有望降低。而未來更加多樣化、個性化的付款方案,也將預期會降低支付的難題。例如,一種可能的付款方案是,金融機構向付款人提供貸款,貸款利率反應了相關的風險。若治療無法證明療效或耐久性,付款人還可以選擇停止還款。

3,目標病人群體快速減少:

和傳統(tǒng)藥物治療方式不同,基因治療一般情形是一次治療并實現(xiàn)功能治愈,通常不需要重復治療。一次性功能治愈的特點使得特定基因治療藥物的目標病人群體會在較短時間期內迅速減少。一旦主要的目標病人群體耗竭,基因治療藥物的主要需求將主要來自偶發(fā)的少數(shù)病人群體。這意味著基因治療藥物的需求不像傳統(tǒng)藥物穩(wěn)定。需求不穩(wěn)定的特點決定了未來研發(fā)企業(yè)需要更全面地考慮研發(fā)管線的組合以及開發(fā)計劃。同時,我們預計,需求的不穩(wěn)定未來也會驅使研發(fā)企業(yè)去開發(fā)單基因遺傳病之外的更復雜的多基因遺傳疾病。

4,技術方面顯著進步,但仍有進一步改進空間:

經歷了幾十年的發(fā)展,基因治療在技術上已克服了一些關鍵難點,如載體引起的免疫排斥反應問題。基因治療的安全性和有效性已有了大幅的提高。目前的挑戰(zhàn)包括如何提高病毒載體攜帶外源基因大小、進一步降低免疫排斥反應、提高載體組織靶向性、降低載體插入突變風險、降低基因組編輯脫靶效應等。

基因治療創(chuàng)新公司的5項能力

目前,在基因治療方面,國內已經涌現(xiàn)一批聚焦基因治療的創(chuàng)新公司。在研發(fā)進度、技術積累、技術創(chuàng)新性方面,國內同國外確實還存在一定差距。而縮小這種差距,不僅需要外部資本和政策的助推,更需要企業(yè)有強大的內功。在發(fā)展過程中,磐霖認為企業(yè)的這5項能力比較關鍵,或者說對于這類企業(yè),磐霖比較看重以下幾方面:

載體設計和優(yōu)化能力

載體同基因治療的安全和有效性息息相關,其重要性不言而喻。以常用的體內治療載體AAV為例,對其外部蛋白衣殼的改造可以實現(xiàn)組織靶向更高的特異性和更低的免疫排斥反應,提高治療安全性;對AAV轉基因盒的序列的改造可以提高轉基因表達的效率,提高治療效果。

多元化載體開發(fā)能力

我們認為關注各類載體技術的發(fā)展很重要,包括各類病毒載體以及非病毒載體(如裸露DNA、脂質體、納米載體等)。企業(yè)應當適當開發(fā)自己常用載體系統(tǒng)之外的載體,從而降低載體相關的潛在系統(tǒng)性風險,并為潛在的機遇做好準備。以類似的領域siRNA領域為例,行業(yè)內公司早先年多采用的脂質體載體遞送技術,但隨后發(fā)現(xiàn)GalNAc載體遞送技術(主要靶向肝源疾病)有更好的靶向性,安全有效性全面優(yōu)于脂質體遞送技術,脂質體載體技術逐漸被拋棄,回頭看那些提前布局了GalNAc技術的企業(yè)發(fā)展都不錯(如Dicerna, 包括我們磐霖投資的瑞博生物等),而沒有布局GalNAc技術企業(yè)有些則陷入困境。

商業(yè)化生產能力

上文已經提到,商業(yè)化生產非常具有挑戰(zhàn),也是基因治療發(fā)展的一個關鍵瓶頸,因此客觀上對公司的商業(yè)生產能力提出了很高的要求。具體要克服的難點包括如何如何從細胞和病毒等雜質中純化AAV載體,如何去除AAV空衣殼,如何克服不同批次載體的效力等。那些對商業(yè)化生產提前考慮并有豐富經驗的企業(yè)未來將更具競爭力。

產品線規(guī)劃能力

從戰(zhàn)略上看,我們認為企業(yè)應該結合疾病市場情況、自身專業(yè)特長以及行業(yè)競爭等因素,做好產品管線規(guī)劃,從而有效應對未來基因治療目標人群需求的變化。

對疾病生物學理解能力

盡管單基因遺傳病是由單個基因的活性變化引起的,這些變化引起的效果在時間(如不同的疾病階段)以及空間上(如不同細胞、不同組織以及不同個體之間)卻是多樣性的。因此,開發(fā)有效和安全的基因藥物前提之一,是在細胞、組織、個體水平上對疾病生物學有深刻的理解。因此,首先需要明確基因治療所靶向的主要組織和特定細胞是什么。其次,更重要的是需要明確治療疾病所需要的正常蛋白量范圍是多少,這對于制定有效和安全的基因治療方案比較關鍵。