大腦中β-淀粉樣蛋白的異常沉積與阿爾茨海默病有關(guān),德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種潛在的方法可以阻止斑塊的形成并促進(jìn)其降解。

德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心1月7日消息

一種叫做甲狀腺素運(yùn)載蛋白的蛋白質(zhì)可以防止與阿爾茨海默病有關(guān)的毒性蛋白質(zhì)聚集的形成。這項(xiàng)最近發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》(Journal of Biological Chemistry)上的研究可能會(huì)為這種腦部破壞疾病帶來(lái)新的治療方法。目前,這種疾病還沒(méi)有真正有效的治療方法,也無(wú)法治愈。

研究于2020年10月9日發(fā)表在《Journal of Biological Chemistry》(最新影響因子:4．238)上

研究人員早就知道淀粉樣蛋白的粘性斑塊是阿爾茨海默病的標(biāo)志,并且對(duì)腦細(xì)胞有毒。早在20世紀(jì)90年代中期,在這些斑塊中也發(fā)現(xiàn)了其他蛋白質(zhì)。

其中一種叫做甲狀腺素運(yùn)載蛋白(transthyretin,TTR)的蛋白質(zhì)似乎起著保護(hù)作用,Lorena Saelices博士解釋道,她是UTSW的阿爾茨海默病和神經(jīng)退行性疾病中心的生物物理學(xué)助理教授,該中心隸屬于彼得·奧唐納腦研究所(Peter O’Donnell Jr． Brain Institute)。當(dāng)患有阿爾茨海默病的小鼠模型基因發(fā)生改變,產(chǎn)生更多的TTR時(shí),它們患上類似阿爾茨海默病的速度就會(huì)減慢,同樣,當(dāng)它們產(chǎn)生的TTR更少時(shí),它們的癥狀發(fā)展得更快。

Saelices補(bǔ)充說(shuō),在健康人和動(dòng)物身上,TTR有助于將甲狀腺激素和維生素A衍生物視黃醇運(yùn)送到身體所需的地方。為了完成這項(xiàng)工作,TTR形成一種四聚體——一種類似于由四個(gè)相同的小葉組成的三葉草的形狀。然而,當(dāng)它分裂成稱為單體的分子時(shí),這些單獨(dú)的碎片就像淀粉樣蛋白一樣,形成粘性纖維,在心臟和神經(jīng)中聚集成有毒的團(tuán)塊,從而導(dǎo)致罕見(jiàn)的疾病淀粉樣變性。在這種情況下,淀粉樣蛋白在器官中堆積并干擾它們的功能。

Saelices想知道TTR在預(yù)防和導(dǎo)致淀粉樣蛋白相關(guān)疾病方面的不同作用之間是否存在聯(lián)系�！癟TR具有如此相反的功能,這似乎是一種巧合,”她說(shuō),“這怎么可能既有保護(hù)作用又有危害呢?”

為了探索這個(gè)問(wèn)題,她和她的同事開(kāi)發(fā)了9種不同的TTR變體,它們具有不同的傾向,可以分離成聚合的單體,形成粘性纖維。一些做得很快,而另一些則很慢。還有一些則非常穩(wěn)定,根本不會(huì)分解成單體。

當(dāng)研究人員將這些TTR變體與β-淀粉樣蛋白混合,并將它們置于神經(jīng)元細(xì)胞上時(shí),他們發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白的毒性存在明顯差異。分離成單體并迅速聚合成原纖維的變體對(duì)淀粉樣蛋白提供了一定的保護(hù),但這種保護(hù)是短暫的。那些分離成單體但需要更長(zhǎng)的時(shí)間聚合的聚合物提供了更長(zhǎng)的保護(hù)。而那些從未分離成單體的變體根本無(wú)法保護(hù)自己免受淀粉樣蛋白的傷害。

Saelices和她的同事懷疑部分TTR與淀粉樣蛋白結(jié)合,阻止淀粉樣蛋白自身聚集。然而,當(dāng)TTR以四聚體形式存在時(shí),它的重要部分似乎是隱藏的。果不其然,計(jì)算研究表明,當(dāng)葉狀細(xì)胞結(jié)合時(shí),隱藏的蛋白質(zhì)片段可以粘附到淀粉樣蛋白上。然而,這一碎片往往會(huì)自己粘在一起,迅速形成團(tuán)塊。在用化學(xué)標(biāo)記來(lái)阻止自結(jié)合后,研究人員創(chuàng)造出了可以防止溶液中有毒淀粉樣蛋白團(tuán)塊形成的肽,甚至可以分解已形成的淀粉樣蛋白斑塊。修飾后的TTR肽與淀粉樣蛋白的相互作用導(dǎo)致轉(zhuǎn)化成一種叫做無(wú)定形聚集物(amorphous aggregates)的形式,這種形式很容易被酶分解。此外,修飾肽可以防止淀粉樣蛋白的“播散”,即從阿爾茨海默病患者中提取的β-淀粉樣蛋白原纖維可以模板化形成新的原纖維。

Saelices和她的同事們目前正在小鼠模型上測(cè)試這種修飾過(guò)的TTR肽是否能夠阻止或減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。她說(shuō),如果他們成功了,這個(gè)蛋白質(zhì)片段可能會(huì)成為治療這種頑疾的新療法的基礎(chǔ)。

“通過(guò)解開(kāi)TTR的雙重角色之謎,”她說(shuō),“我們或許能為阿爾茨海默病患者帶來(lái)希望。”

參考文獻(xiàn)

Source:UT Southwestern Medical Center

Protein that can be toxic in the heart and nerves may help prevent Alzheimer’s

Reference:

Cao Q, Anderson DH, Liang WY, Chou J, Saelices L． The inhibition of cellular toxicity of amyloid-β by dissociated transthyretin． Journal of Biological Chemistry． 2020;295(41):14015-14024． doi:10．1074/jbc．RA120．013440．

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