博納吐單抗（Blinatumomab，商品名Blincyto）是現(xiàn)代腫瘤藥物研發(fā)中最具傳奇色彩的成果之一 。作為一種雙特異性T細(xì)胞銜接器（Bispecific T-cell Engager, BiTE®），它的出現(xiàn)標(biāo)志著急性淋巴細(xì)胞白血�。ˋLL）治療進(jìn)入了免疫療法的新時(shí)代 。

與傳統(tǒng)單克隆抗體（如利妥昔單抗）依賴自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的ADCC機(jī)制不同，博納吐單抗通過精巧的雙臂設(shè)計(jì)，直接征用人體內(nèi)最強(qiáng)大的殺手——細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTLs）。它能將T細(xì)胞強(qiáng)行拉向腫瘤細(xì)胞，打破了傳統(tǒng)療法的局限，為復(fù)發(fā)/難治性（R/R）B細(xì)胞惡性腫瘤患者帶來了生存希望。

一、研發(fā)歷程

博納吐單抗的誕生歷經(jīng)數(shù)十年，克服了技術(shù)瓶頸與監(jiān)管挑戰(zhàn)，是一段從理論到現(xiàn)實(shí)的艱難旅程。

1. 早期雙特異性抗體的困境

雙特異性抗體（Bispecific Antibody, bsAb）的概念最早可追溯至20世紀(jì)60年代，但早期研發(fā)陷入了被稱為“死亡之谷”的困境：

生產(chǎn)噩夢(mèng)：在雜交雜交瘤系統(tǒng)中，兩條不同的重鏈和兩條不同的輕鏈隨機(jī)組合，理論上可以產(chǎn)生10種不同的分子形式。在這10種組合中，只有一種是具有正確雙特異性的目標(biāo)抗體，其余9種都是無用的副產(chǎn)物。這導(dǎo)致了極低的產(chǎn)率和極高的純化難度，使得大規(guī)模生產(chǎn)幾乎成為不可能完成的任務(wù)。免疫原性問題：早期的抗體多源自小鼠或大鼠。當(dāng)這些異源蛋白進(jìn)入人體后，免疫系統(tǒng)會(huì)迅速識(shí)別它們并產(chǎn)生人抗鼠抗體（HAMA）或人抗大鼠抗體（HARA）。這種免疫反應(yīng)不僅會(huì)中和藥物的療效，還可能引發(fā)嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，甚至危及患者生命。臨床試驗(yàn)的潰�。�20世紀(jì)90年代，多個(gè)針對(duì)CD19/CD3或MOv18/CD3的雙特異性抗體臨床試驗(yàn)相繼失敗。盡管它們?cè)隗w外培養(yǎng)皿中表現(xiàn)出色，但在患者體內(nèi)卻引發(fā)了嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放，且未能觀察到持久的臨床療效。例如，第一代雙特異性抗體在治療卵巢癌和淋巴瘤的嘗試中，因無法在腫瘤部位達(dá)到有效濃度且半衰期過短而告終。

這一連串的打擊讓制藥界對(duì)雙特異性抗體產(chǎn)生了深深的懷疑。許多大藥企紛紛撤資，認(rèn)為這一概念雖然在理論上完美，但在工程上無法實(shí)現(xiàn)。該領(lǐng)域一度陷入了長(zhǎng)達(dá)十年的沉寂期。

2. Micromet的堅(jiān)持與BiTE技術(shù)的誕生

正是在這片廢墟之上，位于德國(guó)慕尼黑的初創(chuàng)生物技術(shù)公司 Micromet GmbH（后更名為Micromet, Inc.）開始了它的征程。Micromet成立于20世紀(jì)90年代中期，是從慕尼黑大學(xué)免疫學(xué)系分離出來的衍生公司。1998年，Micromet從學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)獲得了CD19/CD3雙特異性抗體的授權(quán)，這就是后來被稱為 MT103（即博納吐單抗）的分子。

當(dāng)時(shí)，Micromet的首席科學(xué)官帕特里克·鮑爾勒（Patrick Baeuerle）和他的團(tuán)隊(duì)面臨著巨大的壓力。投資人對(duì)雙特異性抗體持極度保留態(tài)度，資金鏈時(shí)刻面臨斷裂的風(fēng)險(xiǎn)。然而，Baeuerle堅(jiān)信T細(xì)胞銜接的潛力。他和Peter Kufer等人決定放棄傳統(tǒng)的全長(zhǎng)抗體結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)而采用一種全新的、極簡(jiǎn)的設(shè)計(jì)——“雙特異性T細(xì)胞銜接器”（BiTE）。

Micromet團(tuán)隊(duì)的關(guān)鍵創(chuàng)新在于：

（1）單多肽鏈結(jié)構(gòu)：BiTE分子由一條單一的多肽鏈組成，這使得它可以由真核細(xì)胞高效表達(dá)，徹底解決了雜交雜交瘤面臨的輕重鏈錯(cuò)配問題。

（2）去除Fc段：去除Fc段意味著它不會(huì)非特異性地結(jié)合Fc受體陽性的細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞或NK細(xì)胞），從而減少了不必要的背景免疫激活。同時(shí)，小分子量使其具有更好的組織滲透性，能夠更容易地穿透腫瘤微環(huán)境。

（3）極高的效能：早期體外研究發(fā)現(xiàn)，BiTE分子在皮摩爾甚至飛摩爾濃度下即可誘導(dǎo)T細(xì)胞殺傷腫瘤。這比普通抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）效能高出數(shù)千倍。這種驚人的效能意味著臨床所需的劑量極低，從而降低了生產(chǎn)成本。

3. 監(jiān)管挑戰(zhàn)與劑量策略的意外發(fā)現(xiàn)

2006年的TGN1412災(zāi)難（因T細(xì)胞過度激活導(dǎo)致志愿者多器官衰竭）導(dǎo)致監(jiān)管環(huán)境極度收緊。監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求博納吐單抗采用極低的起始劑量（MABEL，0.5μg/(m2·d）。這種極為謹(jǐn)慎的劑量爬坡過程，反而幫助研究人員摸索出了通過階梯給藥來管理細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的關(guān)鍵策略，并驗(yàn)證了其在微量下的驚人活性。

4. 商業(yè)化里程碑

2008年，《科學(xué)》（Science）雜志發(fā)表了博納吐單抗治療復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的I期臨床數(shù)據(jù)。2012年，安進(jìn)（Amgen）以約11.6億美元收購Micromet，不僅提供了充足資金，也標(biāo)志著BiTE技術(shù)獲得主流認(rèn)可 。2014年12月3日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn) Blincyto（博納吐單抗）用于治療費(fèi)城染色體陰性（Ph-）的復(fù)發(fā)/難治性（R/R）前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL），使其成為全球首個(gè)獲批的BiTE藥物，也是FDA批準(zhǔn)的最快的藥物之一。 繼2014年FDA獲批后，該藥迅速在歐盟、日本等主要市場(chǎng)獲得準(zhǔn)入，根據(jù)摩熵醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫顯示，該藥于2020進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，其適應(yīng)癥為R/R ALL。

二、作用機(jī)制

博納吐單抗不僅是藥物，更是一種物理連接器。它不直接殺傷腫瘤，而是通過強(qiáng)行拉近T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞的距離，借刀殺人。

1. 免疫突觸的重構(gòu)與“強(qiáng)吻”

在自然狀態(tài)下，T細(xì)胞受體（TCR）識(shí)別靶細(xì)胞上的抗原肽-MHC復(fù)合物（pMHC）是一個(gè)極其精密的過程，通常被比喻為一次高度特異性的“握手”。只有當(dāng)握手力度（親和力）合適且環(huán)境（共刺激信號(hào)）允許時(shí)，T細(xì)胞才會(huì)激活。而腫瘤細(xì)胞往往通過下調(diào)MHC分子來把手“藏起來”，或者通過表達(dá)PD-L1等檢查點(diǎn)分子來傳遞抑制信號(hào)，從而逃避T細(xì)胞的識(shí)別（免疫逃逸）。

博納吐單抗徹底改變了這一規(guī)則。

非MHC限制性：博納吐單抗的一端結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3ε亞基（TCR復(fù)合物的一部分），另一端結(jié)合B細(xì)胞表面的CD19抗原。這種結(jié)合完全繞過了MHC分子的呈遞要求。無論腫瘤細(xì)胞是否表達(dá)MHC，只要有CD19，博納吐單抗就能將其鎖定。這對(duì)于那些通過下調(diào)MHC來逃避免疫監(jiān)視的腫瘤尤為有效。人工免疫突觸：當(dāng)博納吐單抗將T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞拉近到約10-15納米的距離時(shí)，它誘導(dǎo)形成了一個(gè)類似于天然免疫突觸（Immunological Synapse, IS）的結(jié)構(gòu)。多點(diǎn)接觸與穩(wěn)定性：與天然TCR僅需少量接觸即可激活不同，BiTE誘導(dǎo)的突觸可能包含數(shù)千個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，形成一個(gè)巨大的、異常穩(wěn)定的接觸面。這種強(qiáng)效的連接被形象地稱為“魔術(shù)貼”（Velcro）效應(yīng)或“致命的強(qiáng)吻”。在這個(gè)狹小的突觸間隙中，高濃度的溶細(xì)胞顆粒被釋放，確保了殺傷的精準(zhǔn)性，同時(shí)減少了對(duì)周圍正常組織的誤傷。

2. 連環(huán)殺手模式

被博納吐單抗激活的T細(xì)胞并不是一次性消耗品。相反，它們展現(xiàn)出了“連環(huán)殺手”的特質(zhì)。

（1）快速裂解：一旦突觸形成，T細(xì)胞迅速極化，并將溶細(xì)胞顆粒（Lytic Granules）定向運(yùn)輸?shù)酵挥|部位。這些顆粒釋放穿孔素（Perforin）和顆粒酶（Granzyme）。穿孔素在腫瘤細(xì)胞膜上打孔，顆粒酶隨之進(jìn)入胞內(nèi)，激活半胱天冬酶（Caspase）級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

（2）脫離與再結(jié)合：完成殺傷后，T細(xì)胞會(huì)與死亡的靶細(xì)胞分離，并迅速尋找下一個(gè)CD19陽性目標(biāo)。顯微鏡下的觀察顯示，一個(gè)T細(xì)胞在BiTE的輔助下，可以連續(xù)跳躍、結(jié)合并殺傷多個(gè)腫瘤細(xì)胞，這一過程被稱為“連環(huán)殺傷”。

（3）自我擴(kuò)增：這種激活還會(huì)刺激T細(xì)胞自身的增殖。在臨床治療中，經(jīng)常觀察到患者體內(nèi)的T細(xì)胞數(shù)量在治療初期顯著增加，這進(jìn)一步放大了治療效果。這種多克隆T細(xì)胞的擴(kuò)增使得即便初始T細(xì)胞數(shù)量較少的患者也能獲益。

3. 旁觀者效應(yīng)與細(xì)胞因子風(fēng)暴

這種強(qiáng)效激活是一把雙刃劍。激活的T細(xì)胞不僅釋放毒素，還會(huì)大量分泌炎癥細(xì)胞因子，如干擾素-γ（IFN-γ）、白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）。

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）：這些因子的急劇升高正是引發(fā)CRS的元兇，表現(xiàn)為高熱、低血壓、缺氧，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏和多器官衰竭。IL-6被認(rèn)為是CRS的核心驅(qū)動(dòng)因子，這也是為什么IL-6受體拮抗劑托珠單抗（Tocilizumab）成為治療CRS的標(biāo)準(zhǔn)藥物。神經(jīng)毒性機(jī)制：2024-2025年的最新研究表明，神經(jīng)毒性（ICANS）可能與全身炎癥導(dǎo)致的血腦屏障（BBB）內(nèi)皮細(xì)胞激活有關(guān)。博納吐單抗誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞上調(diào)粘附分子（VCAM-1, ICAM-1），促使外周激活的T細(xì)胞粘附并遷移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），引發(fā)局部的“微型風(fēng)暴”。

三、臨床應(yīng)用與挑戰(zhàn)

由于特殊的藥物性質(zhì)，博納吐單抗的臨床使用具有獨(dú)特的方式和挑戰(zhàn)。

1. 連續(xù)輸注（cIV）的必要性

由于分子量極�。▇55 kDa）且缺乏Fc段，博納吐單抗在體內(nèi)會(huì)被迅速清除，半衰期僅約2小時(shí) 。為維持有效濃度，患者必須接受連續(xù)靜脈輸注，通常一個(gè)周期為28天連續(xù)輸注，隨后休藥14天。

2.“背包俠”的日常

患者需要隨身攜帶便攜式輸液泵，這催生了獨(dú)特的“背包文化” 。

生活限制：淋浴、睡眠都需要小心處理管路和泵，報(bào)警聲常是夜間的困擾 。心理獲益：盡管有束縛，但相比高強(qiáng)度化療的住院痛苦，背著背包能在家自由活動(dòng)、上學(xué)，對(duì)患者（尤其是兒童）是一種巨大的解脫 。

給藥方式有了重大改進(jìn)：皮下注射，目前處于臨床研究階段。公布的皮下注射劑型（SC） 1b/2期臨床數(shù)據(jù)顯示了積極結(jié)果。其優(yōu)勢(shì)在于皮下制劑在維持高緩解率的同時(shí)，展現(xiàn)了與靜脈輸注相當(dāng)甚至更好的安全性（如細(xì)胞因子釋放綜合征CRS發(fā)生率可控）。一旦獲批，將極大提升患者的便利性和依從性，實(shí)現(xiàn)“去住院化”治療。

根據(jù)摩熵醫(yī)藥-中國(guó)藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫的最新監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2026年1月5日，CDE正式受理了安進(jìn)公司遞交的進(jìn)口申請(qǐng)（受理號(hào)：JXSL2600001），這意味著該藥離‘去住院化’治療的目標(biāo)又近了一步。”

_{截圖來源：摩熵醫(yī)藥-中國(guó)藥品審評(píng)數(shù)據(jù)庫}

3. 副作用管理

CRS管理：核心策略是階梯式給藥，即從極低劑量開始，待適應(yīng)后再提升至目標(biāo)劑量，必要時(shí)使用托珠單抗 。神經(jīng)毒性管理：癥狀包括失語、書寫困難等，通常在停藥和使用皮質(zhì)類固醇后可逆。

四、博納吐單抗 vs. CAR-T

在CD19靶向治療領(lǐng)域，博納吐單抗和CAR-T（如Tisagenlecleucel, Axicabtagene ciloleucel）常被放在一起比較。兩者都利用T細(xì)胞殺傷，但策略截然不同：一個(gè)是“現(xiàn)貨型”的蛋白藥物，一個(gè)是“定制化”的活細(xì)胞藥物。

全方位對(duì)比分析

深入洞察：互補(bǔ)而非互斥

最新的臨床趨勢(shì)并非“二選一”，而是“序列戰(zhàn)”或“組合拳”。

降腫瘤負(fù)荷：CAR-T治療前，若患者腫瘤負(fù)荷過高，發(fā)生致死性CRS和神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)極大。博納吐單抗可用于先期降低腫瘤負(fù)荷，使后續(xù)CAR-T治療更加安全。橋接移植：對(duì)于許多高危ALL患者，博納吐單抗能高效清除微小殘留病變（MRD），使患者在最佳狀態(tài)（MRD陰性）下接受異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。研究表明，MRD陰性是移植成功的關(guān)鍵預(yù)測(cè)因子。序貫治療的等效性：2024年的研究數(shù)據(jù)表明，二者在作為移植前橋接治療時(shí)，2年總生存率（OS）和無進(jìn)展生存率（PFS）無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（博納吐單抗組OS 88.89% vs CAR-T組 73.89%），暗示對(duì)于等待移植的患者，博納吐單抗可能是一個(gè)更溫和、更經(jīng)濟(jì)且同樣有效的選擇。耐藥機(jī)制的重疊：兩者都面臨CD19抗原丟失（抗原逃逸）的挑戰(zhàn)。有些白血病細(xì)胞會(huì)發(fā)生CD19基因突變或通過可變剪接產(chǎn)生不含表位的CD19異構(gòu)體，甚至發(fā)生譜系轉(zhuǎn)換變成髓系白血病，從而同時(shí)逃避這兩種療法的打擊。

五、結(jié)語

從1998年獲得授權(quán)，到2014年FDA獲批，博納吐單抗走了17年。

作為全球首個(gè)獲批的BiTE分子，它證明了一件事：不需要復(fù)雜的細(xì)胞工程改造（像CAR-T那樣），僅僅通過一個(gè)精巧的蛋白設(shè)計(jì)，就能讓T細(xì)胞成為癌癥的克星。

雖然現(xiàn)在的雙抗研發(fā)都在拼命加回Fc段以延長(zhǎng)半衰期，但博納吐單抗在那個(gè)年代留下的工程學(xué)智慧，依然是今天免疫治療最寶貴的遺產(chǎn)。

       原文標(biāo)題 : 博納吐單抗皮下劑型：BiTE技術(shù)的臨床落地突破