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引言

自1987年GLP-1的胰島素刺激和血糖調(diào)節(jié)作用首次被報(bào)道以來(lái)，GLP-1類藥物經(jīng)歷了迅猛發(fā)展 。首個(gè)獲批的GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）是艾塞那肽（exenatide），于2005年作為每日兩次的皮下注射劑獲批用于治療T2D 。此后，更長(zhǎng)作用時(shí)間的藥物相繼問(wèn)世，包括每周一次的艾塞那肽、每日一次的利拉魯肽（liraglutide）以及每周一次的基于免疫球蛋白的度拉糖肽（dulaglutide）。隨著研究的深入，GLP-1的作用范疇已從單純的血糖和體重控制，擴(kuò)展到降低血壓和動(dòng)脈粥樣硬化、改善心臟功能，并在心力衰竭和缺血性心臟損傷中發(fā)揮心臟保護(hù)作用 。其獲批及潛在的適應(yīng)癥現(xiàn)已涵蓋肥胖、阻塞性睡眠呼吸暫停、代謝性肝病、腎病、外周動(dòng)脈疾病和骨關(guān)節(jié)炎，并能降低心肌梗死、中風(fēng)和慢性腎病的風(fēng)險(xiǎn) 。盡管耐受性和可及性問(wèn)題仍限制著此類藥物潛力的完全發(fā)揮，但其在改善健康壽命方面的廣闊前景已激發(fā)了極大的臨床應(yīng)用與研究熱情 。

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一、當(dāng)前T2D與肥胖治療格局中的核心藥物

目前應(yīng)用最廣泛的兩種GLP-1類藥物是司美格魯肽（2017年獲批用于T2D，2021年獲批用于肥胖）和替爾泊肽（2022年獲批用于T2D，2023年獲批用于肥胖）。司美格魯肽目前用于T2D的劑量范圍為每周一次（QW）0.5-2 mg，用于減重的注射劑量最高為2.4 mg QW 。更高劑量的司美格魯肽（最高7.2 mg QW）已在STEP-UP III期試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示肥胖患者接受72周治療后體重減輕了20.7%，而2.4 mg劑量組為17.5%，安慰劑組為2.4% 。在口服制劑方面，改良配方的口服司美格魯肽每日一次50 mg劑量在68周內(nèi)可使超重或肥胖患者體重減輕高達(dá)15.1% 。而每日一次25 mg劑量的口服司美格魯肽在OASIS 4試驗(yàn)中52周內(nèi)實(shí)現(xiàn)了13.6%的體重減輕 。

頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)直接比較了這兩種藥物的療效。SURPASS-2試驗(yàn)在1879名T2D患者中比較了司美格魯肽（1 mg QW）與替爾泊肽（5、10或15 mg QW）的療效和安全性，為期40周 。所有三種劑量的替爾泊肽在降低HbA1c和體重方面均優(yōu)于司美格魯肽1 mg QW：替爾泊肽5 mg、10 mg和15 mg組的HbA1c較基線分別降低了2.01%、2.24%和2.30%，而司美格魯肽組降低了1.86%；體重分別減輕了7.6 kg、9.3 kg和11.2 kg，而司美格魯肽組減輕了5.7 kg 。SURMOUNT-5試驗(yàn)在751名超重或肥胖的非T2D患者中，比較了最大耐受劑量的替爾泊肽（10或15 mg QW）與司美格魯肽（1.7或2.4 mg QW）的療效，為期72周 。結(jié)果顯示，替爾泊肽組實(shí)現(xiàn)了更大的體重減輕（-20.2% vs. -13.7%）以及更大的腰圍減少 。這些試驗(yàn)共同凸顯了當(dāng)前批準(zhǔn)劑量的替爾泊肽在T2D血糖控制和減重方面的優(yōu)越性 。

在兒童和青少年群體中，SURPASS-PEDS試驗(yàn)表明，使用最高10 mg QW的替爾泊肽治療52周，可使T2D患兒實(shí)現(xiàn)前所未有的HbA1c降低（2.32%）和體重減輕（高達(dá)13.8%）�？傮w而言，替爾泊肽是目前實(shí)現(xiàn)血糖控制和減重最有效的GLP-1藥物，而司美格魯肽則在更多的心血管疾病和肥胖相關(guān)疾病結(jié)局試驗(yàn)中顯示了療效 。

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二、超越T2D與肥胖的廣泛臨床獲益

GLP-1類藥物通過(guò)作用于多個(gè)器官系統(tǒng)，產(chǎn)生廣泛的生理效應(yīng) 。其臨床獲益已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出最初的適應(yīng)癥。

1. 心臟代謝結(jié)局

多項(xiàng)心血管安全性試驗(yàn)已證實(shí)，長(zhǎng)效GLP-1藥物可降低已確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾�。–VD）或具有CVD風(fēng)險(xiǎn)因素的T2D患者的主要不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn) 。SURPASS-CVOT試驗(yàn)在13,165名已確診CVD的T2D患者中證明，替爾泊肽在心血管安全性上不劣于具有明確心臟保護(hù)作用的度拉糖肽，且與REWIND試驗(yàn)中的匹配安慰劑人群相比，顯示出明確的心臟保護(hù)獲益 。司美格魯肽和替爾泊肽的心血管益處也延伸至HFpEF患者，證據(jù)顯示其可改善癥狀、降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)并減少住院需求 。

特別值得注意的是SELECT試驗(yàn)，這是迄今為止唯一一項(xiàng)在非T2D人群中進(jìn)行的GLP-1心血管結(jié)局研究 。該試驗(yàn)在17,604名超重或肥胖且既往有動(dòng)脈粥樣硬化性CVD病史的患者中評(píng)估了2.4 mg QW司美格魯肽的安全性 。經(jīng)過(guò)104周治療，體重僅減輕了9.39%，但主要不良心血管事件減少了20%，全因死亡率降低了19%，心力衰竭復(fù)合終點(diǎn)減少了22% 。事后分析表明，SELECT中心血管事件發(fā)生率的降低與起始體重和所達(dá)到的減重程度無(wú)關(guān) 。

此外，司美格魯肽的益處還在代謝性肝病、糖尿病腎病、膝骨關(guān)節(jié)炎和外周動(dòng)脈疾病患者中得到證實(shí) 。在FLOW試驗(yàn)中，司美格魯肽對(duì)T2D合并腎病患者產(chǎn)生的腎臟益處，與是否同時(shí)使用SGLT-2抑制劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑無(wú)關(guān) 。替爾泊肽則可改善阻塞性睡眠呼吸暫�；颊叩慕Y(jié)局（通過(guò)呼吸暫停低通氣指數(shù)的變化評(píng)估）。盡管在HFpEF、阻塞性睡眠呼吸暫停和膝骨關(guān)節(jié)炎患者中，GLP-1藥物實(shí)現(xiàn)的減重可能帶來(lái)主要益處，但事后分析揭示了司美格魯肽在代謝性肝病、CVD和外周動(dòng)脈疾病中存在獨(dú)立于減重的益處 。

2. 2型糖尿病的預(yù)防與緩解

GLP-1類藥物可能通過(guò)保護(hù)β細(xì)胞質(zhì)量、減輕體重和增加胰島素敏感性來(lái)預(yù)防T2D 。STEP-10試驗(yàn)在肥胖合并前驅(qū)糖尿病患者中研究了2.4 mg QW司美格魯肽聯(lián)合生活方式咨詢的效果，治療52周后停藥28周 。結(jié)果顯示，司美格魯肽組有81%的患者血糖恢復(fù)正常，而安慰劑組為14%；停藥至第80周時(shí)，司美格魯肽組仍有44%的患者維持正常血糖，安慰劑組為18% 。

更令人信服的數(shù)據(jù)來(lái)自SURMOUNT-1試驗(yàn)，該試驗(yàn)在2539名肥胖患者（其中1032名前驅(qū)糖尿�。┲醒芯苛颂鏍柌措模�5-15 mg QW）的長(zhǎng)期效果 。在176周的積極治療期間，替爾泊肽組僅1.3%的患者新診斷為T2D，而安慰劑組為13.3% 。超過(guò)99%的替爾泊肽治療患者在延長(zhǎng)的積極治療期內(nèi)未患糖尿病 。停藥17周后，替爾泊肽組和安慰劑組的T2D發(fā)病率分別為2.4%和13.7% 。事后中介分析表明，替爾泊肽延緩T2D發(fā)病的效應(yīng)中，高達(dá)50%可歸因于體重減輕 。

3. 神經(jīng)退行性疾病

大量臨床前實(shí)驗(yàn)、真實(shí)世界分析和有限的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，GLP-1類藥物可能減緩與帕金森病和阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的認(rèn)知（和運(yùn)動(dòng)）功能衰退 。對(duì)2016年至2020年美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)的分析顯示，在T2D患者中，使用GLP-1藥物的患者新診斷帕金森病的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于使用DPP-4抑制劑的患者（風(fēng)險(xiǎn)比為0.77）。五項(xiàng)臨床試驗(yàn)評(píng)估了艾塞那肽或其衍生物聯(lián)合多巴胺能藥物治療帕金森病的療效，其中三項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了陽(yáng)性結(jié)果，甚至在停藥后仍能觀察到運(yùn)動(dòng)功能的改善 。然而，兩項(xiàng)規(guī)模更大、時(shí)間更長(zhǎng)的試驗(yàn)并未顯示獲益 。

在認(rèn)知功能障礙方面，REWIND心血管結(jié)局試驗(yàn)對(duì)8828名T2D患者進(jìn)行的系列認(rèn)知評(píng)估表明，在平均5.4年的隨訪期內(nèi)，度拉糖肽治療患者認(rèn)知功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR 0.86）。對(duì)美國(guó)退伍軍人事務(wù)部醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)的分析也顯示，與使用其他降糖藥物相比，啟用GLP-1藥物與阿爾茨海默病（HR 0.88）和癡呆（HR 0.92）發(fā)病率降低相關(guān) 。針對(duì)阿爾茨海默病患者的EVOKE試驗(yàn)結(jié)果顯示，盡管疾病相關(guān)生物標(biāo)志物有所改善，但司美格魯肽并未減緩認(rèn)知衰退速度 。

4. 物質(zhì)使用障礙

真實(shí)世界數(shù)據(jù)、臨床前實(shí)驗(yàn)和小型臨床試驗(yàn)觀察結(jié)果支持GLP-1類藥物可用于治療多種物質(zhì)使用障礙 。對(duì)瑞典227,866名患有酒精使用障礙（AUD）合并T2D或肥胖的個(gè)體的分析發(fā)現(xiàn)，使用司美格魯肽和利拉魯肽期間，因AUD住院的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR分別為0.64和0.72）。在美國(guó)TriNetX數(shù)據(jù)庫(kù)中，與使用其他減重藥物相比，使用司美格魯肽的患者新發(fā)AUD和AUD復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也顯著更低 。對(duì)美國(guó)退伍軍人事務(wù)部醫(yī)療保健數(shù)據(jù)庫(kù)的分析同樣顯示，GLP-1藥物的使用與AUD、大麻使用障礙、興奮劑使用障礙和阿片類藥物使用障礙的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān) ]。一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)將48名非尋求治療的AUD參與者分配至司美格魯肽或安慰劑治療9周，結(jié)果顯示司美格魯肽減少了每次飲酒日的飲酒量 。

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三、藥物應(yīng)答的異質(zhì)性

臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界中觀察到個(gè)體對(duì)GLP-1類藥物的HbA1c降低和體重減輕反應(yīng)存在顯著差異 。全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示，GLP1R基因的rs6923761G>A (Gly168Ser)變異與對(duì)GLP-1藥物的血糖反應(yīng)降低相關(guān)，而ARRB1基因（編碼β-抑制蛋白）的罕見(jiàn)低頻變異則與治療6個(gè)月后更強(qiáng)的血糖反應(yīng)相關(guān) 。然而，這些變異均與基線BMI或不同的減重反應(yīng)無(wú)關(guān)。

在STEP試驗(yàn)中，評(píng)估使用最高2.4 mg QW司美格魯肽減重，約有10-17%的患者體重減輕<5%，而約有32-40%的患者體重減輕>20% 。在SELECT試驗(yàn)中，近三分之一的司美格魯肽治療患者未能減重超過(guò)5%，甚至有數(shù)百人在前104周體重增加 。一項(xiàng)涵蓋四個(gè)歐洲國(guó)家的注冊(cè)研究評(píng)估了T2D患者對(duì)GLP-1類藥物的HbA1c和體重減輕反應(yīng)，結(jié)果顯示，僅14%的參與者實(shí)現(xiàn)了HbA1c降低≥0.5%且體重減輕≥5%的臨床意義雙重改善 �？傮w而言，現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不支持使用生物標(biāo)志物、臨床表型或遺傳學(xué)來(lái)預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)GLP-1類藥物的初始降糖或減重反應(yīng) 。

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四、安全性考量

大多數(shù)GLP-1藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)規(guī)模較小、持續(xù)時(shí)間較短，難以檢測(cè)發(fā)生率低于千分之一的罕見(jiàn)副作用 。關(guān)于妊娠期使用GLP-1藥物的安全性信息目前有限，但回顧性分析表明，在懷孕前2年內(nèi)接觸過(guò)GLP-1藥物的女性，其不良妊娠相關(guān)產(chǎn)科結(jié)局的發(fā)生率降低 �，F(xiàn)有證據(jù)表明GLP-1藥物不具有致畸性，在妊娠早期無(wú)意中暴露也未發(fā)現(xiàn)與母體結(jié)局或主要出生缺陷（包括胎兒心臟或腎臟畸形）的不平衡相關(guān) 。

關(guān)于圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，盡管有報(bào)告指出胃內(nèi)容物滯留和吸入性肺炎風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致多項(xiàng)指南建議在擇期內(nèi)鏡或手術(shù)前評(píng)估是否停用GLP-1藥物，但也有報(bào)告顯示，在數(shù)千名需要緊急手術(shù)的GLP-1藥物使用者中，并未發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期不良結(jié)局的不平衡 。

在精神安全性方面，對(duì)STEP系列減重試驗(yàn)的分析未發(fā)現(xiàn)司美格魯肽治療組與安慰劑組在報(bào)告抑郁或自殺意念方面存在差異 。多項(xiàng)真實(shí)世界隊(duì)列分析也一致表明，使用GLP-1藥物并未增加自殺意念的風(fēng)險(xiǎn)，大多數(shù)分析甚至顯示，與T2D和/或肥胖的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，使用司美格魯肽或其他GLP-1藥物具有相似或更低的新發(fā)或復(fù)發(fā)自殺意念風(fēng)險(xiǎn) 。

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五、實(shí)現(xiàn)健康的體重減輕與新興策略

司美格魯肽和替爾泊肽通�？墒狗逝只颊邷p輕15-20%的體重，而更新的藥物（如靶向GLP-1R、GIPR和胰高血糖素受體（GCGR）的三重激動(dòng)劑瑞他魯肽（retatrutide））將使部分個(gè)體實(shí)現(xiàn)甚至25-35%的更大減重幅度 。廣泛而快速的體重減輕常伴隨高達(dá)20-40%的瘦體重（包括肌肉）減少 。一項(xiàng)II期試驗(yàn)亞組分析顯示，T2D患者接受瑞他魯肽（8 mg QW）治療36周后，瘦體重減少高達(dá)12.5%，脂肪減少26.1% 。研究表明，每周數(shù)次的結(jié)構(gòu)化運(yùn)動(dòng)計(jì)劃與GLP-1減重藥物相結(jié)合，可以保留瘦體重、維持減重效果并改善胰島素敏感性 。

目前，旨在保留功能性肌肉力量的試驗(yàn)性藥物正與司美格魯肽或替爾泊肽聯(lián)合進(jìn)行評(píng)估，目標(biāo)是減少肌肉流失，最終實(shí)現(xiàn)更健康的減重 。多項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中 。

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六、新一代GLP-1藥物與差異化挑戰(zhàn)

數(shù)十種試驗(yàn)性GLP-1藥物正在II期試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，其中幾種已準(zhǔn)備在不久的將來(lái)進(jìn)入III期 。處于III期試驗(yàn)的藥物包括口服小分子GLP-1RA orforglipron、GCGR–GLP-1R雙激動(dòng)劑survodutide、GIPR–GCGR–GLP-1R三重激動(dòng)劑瑞他魯肽、GIPR拮抗劑–GLP-1R激動(dòng)劑maridebart cafraglutide（Maritide）以及胰淀素和GLP-1RA的復(fù)方制劑cagrilintide–semaglutide（Cagri-Sema）。這些新實(shí)體都需要在大型安全性和結(jié)局試驗(yàn)中進(jìn)行廣泛評(píng)估，以明確其風(fēng)險(xiǎn)獲益比和獨(dú)特的價(jià)值主張 。-08-結(jié)語(yǔ)GLP-1類藥物領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，表現(xiàn)為眾多新分子的涌現(xiàn)和對(duì)多種新疾病適應(yīng)癥的持續(xù)研究，為滿足未竟的醫(yī)療需求和改善人類健康提供了充滿希望的新治療解決方案。未來(lái)，提高全球?qū)τ行�且更可�?fù)擔(dān)的GLP-1類藥物的可及性，對(duì)于改善人群健康和降低整體醫(yī)療成本至關(guān)重要。

參考資料：

The expanding landscape of GLP-1 medicines. Nat Med. 2026 Jan 2

       原文標(biāo)題 : GLP-1類藥物：不斷擴(kuò)展的治療版圖與未來(lái)展望